不良同伴交往与儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因的交互作用对青少年问题行为的影响研究

张净雯 ，李新影 *

青少年问题行为包括攻击、违纪、物质滥用、注意力问题等，问题行为不但影响青少年身心健康发展，还会破坏家庭的和谐以及学校和社会的运行规则，甚至导致青少年犯罪［1］。因此，探讨青少年问题行为的形成机制极为重要。现有证据表明，青少年问题行为的形成是环境和遗传因素共同作用的结果［2］。在环境因素方面，不良同伴交往是受关注较多的风险因素之一。进入青春期后，父母对青少年行为的影响不断降低，而同伴对青少年行为的影响变得越来越重要［3］。因此，在这个时期交往行为不良的同伴极易导致青少年自身的问题行为。例如，针对1 279名13～16岁美国青少年的追踪研究显示，不良同伴交往与性行为、物质滥用等6种问题行为均相关［4］。我国学者也发现不良同伴交往与青少年问题行为之间的关联［5-6］。在遗传因素方面，研究表明，多巴胺系统相关基因与问题行为的关系密切［7］。儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl-transferase，COMT）基因是多巴胺主要代谢酶中的一种，备受研究者关注。COMT基因位于22号染色体的q11.2区。rs4680（Val158Met）单核苷酸突变是研究者们研究最多的COMT基因多态性位点。rs4680位点鸟嘌呤（G）突变为腺嘌呤（A），使得第158位密码子发生改变，由缬氨酸（Val）变为甲硫氨酸（Met），从而降低COMT蛋白的活性，进而提高脑内多巴胺神经递质的水平［8］。研究者认为COMT基因rs4680位点多态性与暴力攻击等问题行为相关［9］，然而研究结果并不一致。例如，有研究发现在青少年群体中，AA基因型的个体其攻击水平更高［10］。但是在患有注意力障碍的儿童中，GG基因型的个体攻击水平较高［11］。还有研究未发现COMT基因rs4680位点多态性与问题行为有关联［12］。研究结果间的不一致，可能的原因是该基因并非单独作用于个体，而是与环境因素存在交互作用，即基因作用的显现依赖于某些环境因素暴露。本研究采用环境×基因交互作用（G×E）的视角，探讨不良同伴交往与COMT基因rs4680位点多态性的交互作用对青少年问题行为的影响，以期更加全面理解青少年问题行为产生的个体差异，为制定个性化的干预措施提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011—2012年，研究对象选自北京市青少年双生子样本库［13］，该数据库收集了来自北京市16个县区的青少年双生子相关数据资料，包含人口学信息、基因信息、环境信息，以及情绪和问题行为的测量等。为保证样本独立性，从每对双生子中随机抽取一人的数据进行分析。剔除数据不完整和非汉族样本后，得到有效样本780份，其中男380例，女400例；年龄11～17岁，平均年龄（13.4±1.8）岁。青少年及其父母均签署知情同意书。

1.2 测量工具 在不良同伴交往方面，采用《不良同伴交往问卷》［14］测量过去1年中，青少年的朋友们中出现15种违法违纪行为（例如离家出走、逃学、打架、吸烟等）的百分比。三点计分方式：0=没有朋友做过，1=有些朋友做过，2=大多数朋友做过，根据实际情况进行选择。量表的总得分代表不良同伴交往的程度，总得分越高表示其同伴的不良行为越多。本研究该量表内部一致性系数为0.85。

在问题行为方面，采用《Achenbach青少年自评量表》［15］中的问题行为维度（包括违纪、注意力不集中和攻击行为）测量，共计48道题。三点计分方式：0=完全不准确，1=有时候准确，2=非常准确。量表的总得分代表问题行为的程度，总得分越高代表其问题行为越多。本研究该量表内部一致性系数为0.88。

1.3 基因分型 通过唾液收集受试者的口腔上皮细胞，提取DNA进行基因分型，获得COMT基因rs4680位点多态性。基因分型采用SNaPshot方法（Applied Biosystems，Foster City，USA）。首先，利用聚合酶链式反应对包含rs4680位点的基因片段进行扩增，然后使用ABI Prism 3730xl全自动DNA测序仪对扩增产物进行电泳，最后使用GenScan Analysis V3.7和Genotyper V3.7软件对结果进行分析。10%的样本数据进行随机再验证，发现错误率不到1%，说明分型准确性满意。

1.4 统计学方法 使用R 3.2.2统计学软件版本进行数据处理，基因型分布进行Hardy-Weinberg平衡性检验；不同基因型青少年问题行为得分比较采用单因素方差分析；以问题行为得分为因变量，以年龄、性别为控制变量，以基因型、不良同伴交往以及二者的交互项为自变量建立多元线性回归分析模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hardy-Weinberg平衡性检验 COMT基因rs4680位点AA型（met/met）57例，占总人群的7.3%；AG型（met/val）326例，占总人群中的41.8%；GG型（val/val）397例，占总人群的50.9%。基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（χ2=0.80，df=1，P＞0.05）。

2.2 不同基因型青少年问题行为得分比较 COMT基因rs4680位点AA型、AG型、GG型青少年问题行为得分分别为（13.5±9.1）、（13.0±10.7）、（12.3±10.8）分，3者比较差异无统计学意义（F=0.55，P=0.577）。

2.3 多元线性回归分析 以问题行为得分为因变量，以年龄、性别（赋值：男=0，女=1）为控制变量，以基因型（由于AA型与AG型青少年问题行为得分接近，且AA型样本量小，将AA型和AG型合并成一组，赋值：AA型+AG型=0，GG型=1）、不良同伴交往以及二者的交互项（不良同伴交往×COMT基因）为自变量建立多元线性回归分析模型，结果显示，年龄、不良同伴交往以及不良同伴交往×COMT基因对青少年问题行为得分的影响有回归关系（P＜0.05，见表1）。年龄越大，青少年问题行为越多；同伴的不良行为越多，青少年问题行为越多；基因的主效应不显著；不良同伴交往×COMT基因交互作用分析发现，AA型+AG型和GG型青少年问题行为得分均随同伴的不良行为的增加而增加，GG型更容易受到不良同伴交往的影响，当同伴环境不佳时，青少年问题行为得分更高（见图1）。

表1 青少年问题行为得分影响因素多元线性回归分析Table 1 Multivariate linear regression analyses for factors influencing scores of adolescent behavioral problems

图1 不良同伴交往×COMT基因对青少年问题行为得分的影响Figure 1 Interacting effect of deviant peer affiliation and COMT gene on scores of adolescent behavioral problems

3 讨论

本研究考察了不良同伴交往与COMT基因rs4680位点多态性对青少年问题行为的交互影响，研究结果显示，COMT基因rs4680位点多态性不直接影响青少年问题行为，而是与环境因素共同发挥作用；GG型对环境因素更加敏感，同伴的不良行为较多时，青少年问题行为得分较AA型+AG型高。

在COMT基因rs4680位点多态性与环境因素的交互作用研究中，既往选取的环境因素主要包括母亲妊娠期吸烟［16］、父母的教养行为［17］和应激性生活事件［18］等。本研究考察不良同伴交往这一在青春期常见的环境因素，对现有研究形成了有价值的拓展和补充。“社会化”过程是青少年问题行为研究领域重要的理论之一，即青少年易被同伴影响，通过社会学习的方式获得与同伴类似的行为特点［19］。本研究结果提示，社会化过程对不同遗传倾向的青少年影响程度不同，具有某些遗传特质（如GG型）的个体更容易受到社会化过程的影响。

既往研究也发现COMT基因rs4680位点多态性与环境因素的交互作用对青少年攻击、物质使用等问题行为的影响。如，LAUCHT等［17］发现，COMT基因rs4680位点多态性与父母监管行为间的交互作用可预测青少年的饮酒行为。BRENNAN等［20］发现，母亲妊娠期吸烟与COMT基因rs4680位点多态性的交互作用可预测青春期的攻击行为，GG型个体更敏感，暴露于母亲妊娠期吸烟的环境后更容易出现青春期的攻击行为。本研究结果与BRENNAN等［20］的研究结果高度一致。然而，也有部分研究未发现环境×基因交互作用对青少年问题行为的影响［16］。另有一些研究虽然发现了环境×基因交互作用的影响，但研究结果提示的风险基因型与本研究不一致。如，在LAUCHT等［17］研究中，AA型的个体对不良环境更为敏感，暴露于监管不足的风险环境后，更易发生饮酒过量的行为。研究结果间的不一致可能是样本的种族构成、环境因素的异质性和测量手段不同导致的。与此同时，环境×基因交互作用是十分复杂的现象。如，QAYYUM等［21］指出，不能排除环境×基因交互作用在其中的影响。因此，后续研究需要在试验设计上进行更加细致和全面的考虑。

本研究有一定的局限性。首先，横断研究不能很好地揭示变量间的因果关系。其次，不良同伴交往本身亦可能受到遗传因素影响，也就是说不能完全剔除基因-环境的相关的影响。这个问题是目前同类研究所共有的。

综上所述，青少年问题行为同时受环境和遗传因素的影响，因此未来的基因研究应重视环境因素的测量和分析。在应用方面，由于不良同伴交往本身即可预测问题行为，因此建议学校和家庭关注青少年的交友情况。