Gleason评分8分的转移性前列腺癌患者预后分析

张鸿毅，赵刚刚，李华锋，肖克兵，崔洁

(1西安医学院第一附属医院，西安710077；2西安医学院全科医学院)

Gleason评分是预测前列腺癌预后的有效指标。既往通常采用三分法Gleason评分系统，根据腺体的分化程度和肿瘤组织结构变异情况、主要和次要结构类型，将前列腺癌分为6分、7分和8～10分。近年随着研究的进展，三分法评分系统暴露出明显的局限性，如7分包括3+4分和4+3分两种类型，3+4分的预后往往优于4+3分；8～10分包括预后相对较好的8分和预后差的9～10分。因此，2015年国际泌尿病理协会制定了五分法Gleason评分标准，将前列腺癌分为≤6分、3+4分、4+3分、8分和9～10分。与三分法比较，五分法Gleason评分系统在预测预后方面有更明显的优势。但最近研究发现，同样为Gleason评分8分的前列腺癌患者的预后也存在明显差异[1～5]。我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势[6,7]，我国与欧美国家前列腺癌的流行病学和分子生物学特征也存在一定差异。对于我国Gleason评分8分的前列腺癌是否也存在预后差异，目前尚不明确。本研究回顾性分析了128例Gleason评分8分的转移性前列腺癌患者的资料，分析3+5分、4+4分、5+3分者临床因素及预后的差异，并对其机制进行初步探讨。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2005年1月～2012年10月延安大学附属医院和西安交通大学第二附属医院收治的转移性前列腺癌患者128例。所有病例均经组织病理学检查确诊，Gleason评分为8分(其中3+5分32例、4+4分51例、5+3分45例)。所有患者均接受戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗。纳入标准：①接受戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗超过6个月；②首诊为转移性前列腺癌。排除标准：①首诊时前列腺癌未发生转移；②接受戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗时间少于6个月；③患者曾接受睾丸切除术、前列腺癌根治术或放化疗。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 资料收集方法 收集患者的年龄、Gleason 评分、前列腺体积、血清前列腺特异性抗原(PSA)水平、雄激素阻断治疗(ADT)后PSA水平、盆腔淋巴结转移情况、ECOG评分、合并病理性骨折、生化复发情况、总生存期、肿瘤组织中VEGF-C表达情况等资料。生化复发标准：在接受ADT期间连续两次检测到血清PSA水平增高，第一次检测PSA水平大于基线值0.02 ng/mL[8]。生化复发时间：开始ADT的时间至生化复发或末次随访时间。总生存期：开始ADT的时间至死亡或末次随访时间。VEGF-C检测采用免疫组化法：石蜡切片脱蜡、脱水，3%过氧化氢去离子水封闭，高压热修复，血清封闭，滴加一抗，4 ℃冰箱孵育过夜，滴加二抗，室温下孵育30 min，滴加SABC，DAB显色，苏木素复染；在200倍镜下随机选5个视野，计算阳性细胞百分比并评分，阳性细胞百分比<5%计1分、6%～25%计2分、26%～75%计3分、76%～100%计4分；按染色强度评分，阴性计0分、淡黄色计1分、黄色计2分、棕黄色计3分；将阳性细胞百分比评分与染色强度评分相乘，>6为高表达、≤6为低表达。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。生存分析应用Kaplan-Meier法和log-rank检验。预后危险因素分析应用COX回归分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者临床病理参数比较 Gleason评分5+3分患者的盆腔淋巴结转移率和ADT后PSA水平高于3+5分、4+4分者(P均<0.05)。详见表1。

表1 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者临床病理参数比较[例(%)]

2.2 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者预后情况比较 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者的生化复发时间分别为37、32、23个月，生存期分别为49、47、41个月，5+3分患者的生化复发时间和生存期较3+5分、4+4分患者缩短(P均<0.05)。见图1、2。

图1 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者生化复发情况比较

图2 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者总生存率比较

2.3 患者生化复发及生存的影响因素 Gleason评分、ECOG评分、ADT后PSA水平、盆腔淋巴结转移是前列腺癌生化复发的影响因素。Gleason评分、ECOG评分、ADT后PSA水平、盆腔淋巴结转移也是前列腺癌患者生存的影响因素。详见表2、3。

2.4 Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分患者前列腺癌组织中VEGF-C表达比较 VEGF-C主要在胞质表达，Gleason评分3+5分、4+4分、5+3分的患者前列腺癌组织中VEGF-C高表达率分别为31.3%(10/32)、33.3%(17/51)、66.7%(30/45)。5+3分患者前列腺癌组织中VEGF-C高表达率高于3+5分、4+4分患者。见图3。

表2 前列腺癌生化复发的影响因素分析结果

表3 前列腺癌患者生存的影响因素分析结果

注：A为Gleason评分5+3分组织；B为Gleason评分4+4分组织；C为Gleason评分3+5分组织。

3 讨论

本研究收集了128例Gleason评分8分的转移性前列腺癌患者的资料，在此基础上，将患者再分为3+5分、4+4分、4+3分三组，分析Gleason评分8分患者的预后。研究结果显示，与4+4分、3+5分患者比较，5+3分患者的生化复发时间和生存时间显著缩短，而4+4分和3+5分患者预后相似，提示我国Gleason评分8分前列腺癌患者的预后有很强的异质性。5+3分应被认为是高危前列腺癌，在接受内分泌治疗后的较短时间就会进展为激素抵抗性，生存期短，预后差。有研究分析了2004～2011年收治的40 533例Gleason评分8分或9分、N0M0的前列腺癌患者的资料，将Gleason评分8分患者分为3+5分、4+4分、5+3分三组，结果显示，5+3分癌症相关死亡风险与Gleason评分9分者相似，是4+4分者的2倍，而3+5分、4+4分者5年癌症相关死亡率无明显差异，认为5+3分前列腺癌的生物学行为与9分者类似[9,10]。这表明，不管在我国还是在欧美国家，Gleason评分8分的前列腺癌预后具有很大差异，这项研究对于指导和改进前列腺癌的临床诊疗方案尤其是对于高危前列腺癌的诊疗有十分重要的意义。

本研究发现，与Gleason评分3+5分、4+4分者比较，5+3分者盆腔淋巴结转移率显著增高。应用COX回归模型分析预后情况，结果显示Gleason评分、ECOG评分、ADT后PSA水平、是否有盆腔淋巴结转移是前列腺癌生化复发和生存的影响因素。王波[11]发现，盆腔淋巴结转移的患者在接受ADT后PSA最低值水平较高。还有学者发现前列腺癌患者ADT后PSA最低水平和持续时间与预后有明显相关性，PSA<0.2 ng/mL提示生存期较长[12～15]。因此，5+3分患者早期生化复发的原因可能是盆腔淋巴结转移，接受ADT后，在较短时间就会进展为激素抵抗性前列腺癌。

VEGF-C是VEGF家族成员之一，是一种特异性淋巴管生长因子。前列腺癌细胞分泌VEGF-C，促进肿瘤组织淋巴管内皮细胞的增殖和迁移，促进淋巴管生成和淋巴结转移，而淋巴管的密度和预后密切相关[16～20]。本研究发现，与Gleason评分3+5分、4+4分比较，5+3分前列腺癌组织中VEGF-C高表达率显著增高，说明5+3分、3+5分、4+4分的前列腺癌在分子生物学特征上存在差异，5+3分前列腺癌VEGF-C高表达，肿瘤细胞淋巴结转移能力更强，患者预后更差。

在前列腺癌三分法评分系统中，8分、9分和10分被认为有同样的死亡风险，NCCN指南推荐局部前列腺癌放疗后再给予2～3年的ADT[21～23]。但是在临床实践中，由于9～10分的前列腺癌预后更差，因此通常给予3年的ADT，对8分患者通常给予2年ADT。本研究表明5+3分前列腺癌也具有高死亡风险，因此建议应与9分患者采用同样的治疗方案。我们的结果有助于相关临床研究的设计，纳入一些真正高危的前列腺癌患者，为他们选择更好的治疗药物。值得注意的是，2005年国家泌尿协会明确提出前列腺癌活检标本的Gleason评分不再适用主要加次要结构评分，而改为主要加最高评分[24]。比如一部分3+4分患者由于最高评分是5分，根据新的Gleason评分原则应为3+5分，这类患者的预后明显优于5+3分者。我们的研究也发现主要结构5分是预后差的有效预测指标。

本研究也有一定的局限性，纳入病例均为无法手术的转移性前列腺癌，Gleason评分8分病例较少，因此样本量较小，今后应开展多中心研究，明确我国前列腺癌Gleason评分与预后的关系。