益生菌对反复呼吸道感染儿童免疫功能和临床疗效的影响

屈 晖, 贺金娥, 李 佳, 李亚梅, 王宽峰

(延安大学附属医院 儿科, 陕西 延安, 716000)

儿童反复呼吸道感染(RRTI)是儿科常见疾病之一，其致病因素复杂，病程迁延，且长时间呼吸道感染容易导致患儿气道反应性增高，进而诱发哮喘等疾病的发生，严重影响着患儿的身心健康[1-2]。研究[3-4]证实, RRTI常伴有免疫功能失衡，在对症治疗的同时予以免疫治疗可显著提高患儿免疫功能，进而改善预后。随着研究的深入，作为人体最大免疫器官的肠道在RRTI患儿中的作用越来越引起医护人员的关注。大量研究[5-6]证实，肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障受损可直接增加肺部感染的发生。益生菌作为维护肠道菌群平衡及改善机体免疫功能的重要方式，已被证实可明显改善感染性疾病新生儿的预后[7], 但关于益生菌在RRTI患儿中的研究目前尚较少。本研究探讨了益生菌对RRTI患儿免疫功能和临床预后的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续性纳入2015年1月—2016年6月本院收治的RRTI患儿作为研究对象。纳入标准: ① 符合RRTI诊断(1年内上呼吸道反复感染>5次或下呼吸道感染≥2次，下呼吸道感染可以补充上呼吸道感染次数，反之不可)[8]; ② 年龄5～14周岁; ③ 患儿处于缓解期; ④ 家属知情并同意参加此研究。排除标准: ① 合并肿瘤、自身免疫性等疾病; ② 合并其他部位急慢性感染性疾病; ③ 合并严重的脏器功能不全; ④ 合并呼吸系统重大疾病; ⑤ 3个月内接受其他免疫调节制剂; ⑥ 临床资料缺失。根据以上标准，研究期间共纳入RRTI患儿92例，采用随机对照单盲的方法将患儿分为研究组与对照组，各46例。研究组中，男28例，女18例，年龄5～14岁，平均(9.13±1.89)岁，病程5～33个月，平均(14.43±3.84)个月; 对照组中，男25例，女21例，年龄5～14岁，平均(8.95±1.81)岁，病程6～35个月，平均(14.29±4.21)个月。2组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究经过本院伦理委员会批准通过，所有患儿监护人知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组患儿均常规给予口服匹多莫德颗粒(天津金世制药，国药准字H20030225), 0.4 g/次, 2次/d。研究组在此基础上再予口服双歧杆菌三联活菌散(上海信谊制药，国药准字S10950032, 每克含长型双歧杆菌、嗜乳杆菌、粪肠球菌活菌数≥1×107CFU), 2 g(2包)/次, 3次/d。所有患儿治疗时间为3个月，治疗期间若患儿出现急性发作，则给予抗感染、化痰等对症支持治疗。所有患儿随访时间超过1年。

1.3 观察指标

临床疗效判定: ① 治愈，指1年随访期内，呼吸道感染次数符合健康儿童标准; ② 显效，指1年随访期内，呼吸道感染次数较治疗前减少超过2/3; ③ 有效，指1年随访期内，呼吸道感染次数较治疗前减少低于2/3但超过1/3; ④ 无效，指1年随访期内，呼吸道感染次数较治疗前减少低于1/3。客观有效率=治愈率+显效率+有效率。所有患儿在治疗前及治疗3个月后各空腹留取外周静脉血5 mL两份，一份以低速离心机(7020，常州金南)常温3 000 转/min离心10 min后取上清液，采用ELISA法检测患儿血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平以及免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)等免疫指标，另一份采用全血流式细胞仪免疫荧光三色标记法检测患儿T细胞亚群变化，试剂及仪器均购于美国Coulter公司。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 疗效评估

研究组的客观有效率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组患儿疗效评估比较[n(%)]

2.2 治疗前后血清炎症因子浓度比较

治疗后, 2组患儿的血清CRP及PCT浓度较治疗前显著下降，且研究组血清CRP及PCT浓度显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组患儿治疗前后血清炎症因子浓度比较

CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 治疗前后血清免疫指标水平比较

治疗后, 2组患儿血清IgG及IgA水平均较治疗前显著增高，且研究组血清IgG及IgA水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组患儿治疗前后血清免疫指标水平比较 mg/L

IgG: 免疫球蛋白G; IgA: 免疫球蛋白A。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 治疗前后外周血T细胞亚群比较

治疗后, 2组患儿外周血CD4+T细胞计数较治疗前显著升高, CD8+T细胞计数较治疗前显著下降，同时研究组患儿外周血CD4+T细胞计数显著高于对照组, CD8+T细胞计数显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组患儿治疗前后外周血T细胞亚群比较 个/μL

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

免疫功能失衡是儿童RRTI的重要致病因素，目前多数研究[2, 4, 9-10]主张对此类患儿采用免疫调节剂进行治疗，以改善患儿临床预后。肠道是人体内最大的免疫器官，肠道菌群又是肠道免疫功能重要的组成部分，近年来肠道菌群在儿童RRTI中所扮演的重要角色已越来越受到国内外学者的关注[11-12]。益生菌是指能够对人体健康有益的微生物，调整肠道菌群平衡，不仅可对胃肠道免疫发挥有益作用，还可通过调节黏膜免疫系统进而影响全身免疫功能[13-14]。在败血症小鼠模型中，Khailova等[15]发现，增加乳酸杆菌和双歧杆菌可有效降低血清炎症因子浓度，减轻肺组织炎性细胞浸润。在机械通气患者中，益生菌的使用可有效降低呼吸机相关性肺炎的发病率[16-18]。这些证据表明，益生菌对呼吸系统免疫发挥着重要作用，增加益生菌治疗有益于抑制呼吸系统炎症反应和感染的发生。

本研究在RRTI患儿免疫治疗的同时额外给予益生菌治疗，发现可以有效降低患儿血清炎症因子浓度，提高患儿血清免疫指标水平，改善患儿T细胞亚群比例。研究组的治疗客观有效率为82.61%, 对照组客观有效率为65.22%, 2组临床疗效的差异无统计学意义，这可能是由本研究的样本量较小导致的。Caraiova等[19]的一项安慰剂对照随机双盲研究发现，益生菌可有效降低幼儿上呼吸道感染的发病率，缩短症状持续时间，同时减少抗生素、止咳药物等的使用。季伟等[20]在半岁至3岁的RRTI患儿中发现，相较于空白对照组，无论是口服益生菌或给予匹多莫德治疗，均可有效减少患儿发作次数，缩短症状持续时间，减少抗生素的使用和使用时间，且益生菌疗效优于匹多莫德，与本研究结论一致。这可能主要是由于机体各部位黏膜组织并不是孤立存在的，而是紧密联系的，益生菌可能通过激活肠道黏膜免疫应答，进而激活其他部位黏膜免疫功能; 此外，益生菌还可以均衡肠道菌群，通过降低肠道炎症因子浓度，抑制全身炎症反应水平和炎性细胞趋化浸润[21-23]。

综上所述，益生菌用于治疗RRTI患儿是切实可行的，但目前关于益生菌对RRTI患儿作用的研究仍偏少，此外关于选择何种菌株、给予多少剂量、不同年龄阶段RRTI如何调整用药等问题，仍需进一步深入探讨。