生酮饮食干预多囊卵巢综合征单中心临床研究的初期报告

白栎然, 李 健, 牛犁天, 王艾丽, 吴凤云, 白文佩, 江 波

(1. 大连医科大学 公共卫生学院, 辽宁 大连, 116041;2. 首都医科大学附属北京世纪坛医院, 北京, 100038;3. 航空总医院，北京，100012; 4. 苏州大学 公共卫生学院, 江苏 苏州, 215021)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女发病率最高的疾病之一，也是导致育龄妇女不孕的重要原因。根据美国国立卫生研究院(NIH)[1]报道, PCOS在育龄妇女中患病率为6%～10%。《多囊卵巢综合征中国诊疗指南(2018)》认为[2]: PCOS病因尚不明确，尚无有效的治愈方案，多以对症治疗为主，并且需要长期的健康管理。生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗，但传统的生活干预方式实施周期较长，患者难以坚持，依从性较差。目前，临床实践中多使用如优思明等药物进行干预，对于有怀孕要求的患者，则使用克罗米芬等药物诱导排卵，进行辅助生殖。

生酮饮食是一种古老的饮食方式，早在希波格拉底时代就有记载。目前对生酮饮食较为系统的探索也有近百年的历史，已成为儿童难治性癫痫的标准治疗策略。高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质是生酮饮食的核心，当摄入葡萄糖<100 g/d或<2 g/(kg·d)时，肝脏将脂肪酸β氧化产生的乙酰辅酶A两两缩合为乙酰乙酸而合成酮体，成为肝外组织能量代谢的主要底物[3], 促进体脂肪的消耗，达到减脂的目的[4]; 同时，其还具有副作用小、瘦体质量保留率高等优势[5]。有研究[6]证明生酮饮食能够改善PCOS患者的体质量、胰岛素抵抗和高雄激素血症，但是上述研究存在研究设计不规范、纳入病例数未进行样本量估计、纳入患者数不足等诸多问题，研究证据级别较弱。

生酮饮食干预PCOS的单中心临床研究是本课题组发起的探讨以生酮饮食为主要干预方式进行的PCOS疾病干预的的临床研究工作。本研究设计规范，且已通过首都医科大学北京世纪坛医院科研立项和伦理委员会审查，有严格的数据质量管理团队和随访团队，旨在探索生酮饮食的有效性、安全性等。本研究计划入组72例PCOS患者，随机分配至生酮饮食组(实验组)与常规治疗组(对照组)。目前招募到患者50例，干预1个月后的实验组患者数据已显示了较为理想的结果，现将初期研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准: ① 年龄18～40岁。② 根据2018年版《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[7], PCOS诊断标准为月经稀发、闭经或不规则阴道出血，且符合以下2项中的1项，即超声影像显示为卵巢多囊样表现，以及高雄激素临床表现或高雄激素血症。排除其他引起高雄激素与排卵异常的疾病。③ 体质量指数(BMI)≥24 kg/m2和(或)体脂率≥28%; ④ 愿意加入本研究并签署知情同意书。

排除标准: (1) 具有生酮饮食的绝对和相对禁忌证。影响脂肪代谢的疾病: ① 肉毒碱缺乏症; ② 肉毒碱棕搁酞基转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症; ③ 肉毒碱转移酶II缺乏症; ④ β-氧化酶缺乏症; ⑤ 中链酞基脱氢酶缺乏症; ⑥ 长链酞基脱氢酶缺乏症; ⑦ 短链酞基脱氢酶缺乏症; ⑧ 长链3-经基脂酞辅酶缺乏症; ⑨ 中链3-经基脂酞辅酶缺乏症; ⑩ 丙酮酸梭化酶缺乏症、叶琳病等。其他引起高雄激素血症或高雄激素症状的疾病: ① 库欣综合征; ② 非经典型先天性肾上腺皮质增生(NCCAH); ③ 卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤; ④ 药物性高雄激素血症; ⑤ 特发性多毛阳性家族史。其他引起排卵障碍的疾病: ① 功能性下丘脑性闭经; ② 甲状腺疾病: 高催乳素血症; ③ 早发性卵巢功能不全(POI)。合并症禁忌: 泌尿系统结石、肾衰病史或严重肾功能不全、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、胰腺炎病史、严重糖尿病、活动性胆囊疾病、脂肪消化障碍、严重心脑血管疾病等。服药禁忌: 抗癫痛药如哩尼沙胺、妥泰和乙酞哩胺等可引起酸中毒的药物。特殊状况禁忌: 怀孕、哺乳、正在感染者、进食困难者，不能配合的患者。(2) 3个月内有妊娠计划。(3) 不能承诺坚持和严格执行营养师设定菜谱者。

1.2 方法

遵守伦理委员会审批后的研究方案规定，于2018年12月29日起，在首都医科大学附属北京世纪坛医院招募符合纳入与排除标准的PCOS患者72例，利用SPSS 19.0计算随机数进行随机分组，分别纳入对照组与实验组，每组36例。患者自入组起接受3个月的干预，对照组给予常规治疗和生活方式建议，实验组进行生酮饮食干预。患者入组时进行基线评估，干预满1个月后，对患者进行安全性、效果性评价指标的复查。由于膳食干预的特殊性，通常对患者不设盲。

对照组以现行常规治疗方法作为标准对照，根据2018年版《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[7]给予常规药物治疗和生活方式建议。

实验组不给予药物治疗，而是根据《生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2018年版)》[2]的推荐流程给予饮食干预，具体方法为: ① 进行生酮饮食前基线评估，排除禁忌证。② 患者在经过专门培训的医师和营养师的指导下，每日3餐由营养师按照生酮饮食标准配制食谱，日常监测生酮质量，评价营养状况，定期检测瘦体质量、体脂率等营养学指标。③ 由妇科医生掌握并监控患者妇科内分泌状况及子宫内膜的变化。营养师监控患者的营养状况，对患者血糖、血酮体、尿酮等进行日常监控。④ 采用“柔性生酮”方式启动生酮饮食, 1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮饮食可以利用的碳水化合物摄入量应小于50 g/d。⑤ 能量供应参照实际测得的基础代谢(间接测热法、生物电阻抗法)或公式法计算。生酮减脂饮食三大营养素供能比为脂肪70%～75%, 碳水化合物5%～10%, 蛋白质18%～27%。⑥ 遵循以上原则，营养师定期根据患者的饮食喜好调整食谱，完成每日咨询答疑，以充分保证患者的依从性，确保饮食方案的有效执行。

1.3 资料收集

① 人口学资料: 包括年龄、身高、民族、职业等; ② 营养学检查: 基础代谢率、体脂率、体质量、内脏脂肪面积等; ③ 实验室检查: 包括性激素6项、血常规、肝胆B超、生化全项等; ④ 妇科检查: 包括月经周期、经期、月经色泽、月经量、是否伴有痛经。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，使用两独立样本t检验对组间一般资料进行比较，使用配对t检验对实验组患者干预前后各项数值进行比较,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 实验组与对照组一般资料

从2018年12月29日第1例患者入组起，患者陆续接受干预。截至2019年3月30日，按照纳入与排除标准已招募受试者共50例，年龄(29.30±5.10)岁，身高(164.20±6.60) cm, 体质量(74.80±14.40) kg。实验组25例，对照组25例。目前所募集到患者的基本资料见表1。实验组与对照组患者的年龄、身高、初始体质量无显著差异，符合随机对照试验的样本均衡性。

表1 实验组与对照组一般资料比较

通过体成份分析仪测得患者身高、体质量。

2.2 实验组干预前后的体成分指标变化

本研究重点汇报实验组相关数据，截至2019年3月30日，实验组共入组25例，平均干预时间(42.00±26.30) d, 失访1例，脱落率4.00%, 已有10例接受干预满1个月, 7例接受干预满2个月。接受干预满1个月后，实验组患者的体质量、体脂率下降较为明显。干预后测量值与干预前相比，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 实验组干预1个月前后体成分分析指标比较

通过体成份分析仪所测患者体脂率、体质量。

与干预前比较, **P<0.01。

2.3 实验组干预前后的激素水平变化

接受干预1个月后，实验组患者的睾酮水平在短期内显著改善(P<0.05)。现有的1个月复查指标结果尚未观察到生酮饮食对其他激素指标的显著影响。见表3。至2019年3月30日，根据24例实验组患者月经情况调查显示，实验组出现自发月经18例，自发月经率75.00%(18/24); 非经期出血1例，月经量在20～30 mL者占30.00%, 月经量在30～50 mL者占50.00%, 月经量在50～80 mL者占20.0%。痛经情况调查结果显示, 12例无痛经感受，5例腹部有疼痛感受，较为轻微，不影响活动，1例痛经程度中等，对身体行动力和情绪造成较为明显的影响。实验组患者月经持续时间为(6.50±0.70) d。

表3 实验组干预1个月前后激素水平变化比较

通过静脉血样本测得各激素水平。与干预前比较, *P<0.05。

3 讨 论

PCOS的病因尚不明确，在育龄女性中患病率高，尚无有效的治愈方案，以对症治疗为主，对患者进行长期的健康管理。近年来，专业人士指导下合理的生酮饮食成为新兴的辅助手段，用于肥胖相关代谢性疾病患者的生活方式干预，效果令人瞩目。生酮饮食能否帮助合并超重/肥胖的PCOS患者改善疾病相关症状，减轻用药负担，是值得探索的问题。

本研究以纯膳食干预的方式将生酮饮食引入PCOS治疗的过程，探讨生酮饮食在PCOS治疗中的安全性和有效性。实验组以生酮饮食为唯一干预手段，对照组遵循现行指南进行治疗。干预1个月后的部分结果构成初期报告内容，结果显示，生酮饮食可在短期内减轻患者体质量，降低体脂率，改善PCOS患者的月经周期，降低雄激素水平，由于完成1个月激素复查的实验组患者仅10例，样本量未达到设计人数要求，且干预时间较短，当前结果暂未显现出其他激素水平的变化情况。而现有24例月经情况记录可以证明生酮饮食在调整月经周期方面，发挥出较为显著的疗效，后续研究结果值得期待。

为保证饮食方案的顺利执行，本研究利用自行开发的食谱设计系统进行辅助配餐，在符合生酮原则的前提下兼顾患者喜好，对每例患者进行职业营养师一对一的个性化饮食方案，在较为细致的饮食指导和随访工作下，保证受试者良好的依从性，保障了本研究工作的顺利进行，使脱落率控制在5%以内，远低于本研究的最初设计，提示本研究依从性高，随访质量优良。

目前，我们在试验中尚未出现生酮饮食引起的低血糖、酸中毒等严重不良反应，部分患者出现血尿酸增高、便秘等表现，在合理膳食调整后均得到改善，后续将会收集到更加完整的数据，可就不良反应发生情况及对策进行相关报道。查理基金会公布的2018年《生酮饮食专家共识指南》[8]指出: 目前临床上广泛应用的治疗性生酮饮食有严格的适用范围与禁忌证，它所引起的一些副作用，需要配合医学诊疗手段辅以密切的观察与指导。在临床应用与建议中，应当谨慎地把严格生酮饮食和相对广义的低碳水饮食模式从定义上区分开来，将可以用于疾病辅助治疗的生理性酮症与需要严格防范的病理性酮症区分开来，认识到不同酮症状态对人体所产生的影响是不同的。生酮饮食在肥胖相关代谢性疾病中的应用价值，应得到科学、客观的探索与评价，取其精华，去其糟粕，通过各个学科的密切配合，获得更为充分的证据，来共同完善生酮饮食的安全性评估和标准建立，也是亟待探索的一个研究方向。

本文为研究初期的结果报告，入组募集工作正在持续进行，已入组患者接受干预时间尚未全部到达研究设计终点，在未来的几个月中，本研究数据将持续更新。