二氧化碳点阵激光联合局部用药治疗甲真菌病的疗效

汪纪红, 贾玉琦, 陈毅丽, 王亚平

(上海市嘉定区安亭医院 皮肤科, 上海, 201805)

甲真菌病属于难以根治的感染性慢性疾病，外用药物结合口服药物是临床最为常见的治疗方法，但相关的口服药物存在较多的副作用，且用药方案常会受到患者自身的健康情况、年龄以及药物禁忌等因素的限制，而影响治疗效果[1-2]。由于指甲自身的屏障作用，单纯运用外用的抗真菌药难以进入甲床内部，而导致药物难以直接在受感染的甲板与甲床发挥抗菌作用，因此常难以取得理想治疗效果。因此，怎样有效提高甲真菌病的临床治疗效果，同时减少相关药物的副作用是临床目前的一个研究重点与难点[3]。近几年，二氧化碳点阵激光治疗甲真菌病的方法在临床被逐渐发现并运用。相关研究[4]指出，二氧化碳点阵激光能够在甲真菌病治疗方面取得治疗效果。另一方面，有相关研究[5]指出，二氧化碳点阵激光在临床上使用虽然能够取得一定的治疗效果，但是疗效并不理想，仅有约36.2%的治愈率。研究[6]发现，阿莫罗芬乳膏外用封包用在甲真菌病的治疗方面能够取得较为良好的治疗效果，这个发现提示外用抗真菌药物的使用可以提高临床甲真菌病的治疗效果。二氧化碳点阵激光疗法能够使患病的指甲组织局部气化与分解，能够一定程度上起到杀灭真菌的作用。二氧化碳点阵激光还能够辅助外用抗真药的渗透，从而提高药物的吸收改善治疗效果。特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌药物，能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜的形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。本研究就二氧化碳点阵激光疗法联合特比萘芬乳膏外用封包对甲的治疗效果进行研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年3月—2018年3月在本院的皮肤科就诊的60例甲真菌病患者为研究对象。纳入标准: ① 通过体征、病史与实验室检查，明确诊断为甲真菌病的患者; ② 真菌直接镜检查结果为阳性的患者; ③ 精神与认知功能正常，能够有效配合治疗的患者。排除标准: ① 有局部严重细菌感染的患者; ② 存在其他皮肤病且会影响治疗效的患者; ③ 对相关药物过敏或有禁忌证的患者; ④ 有严重的心脑血管疾病的患者; ⑤ 肝、肾功能异常的患者; ⑥ 糖尿病患者; ⑦ 3个月内使用过系统性抗真菌类药物的患者; ⑧ 在3个月内使用过免疫抑制剂或者糖皮质激素的患者; ⑨ 在2周内局部使用过抗真菌类药物的患者; ⑩ 孕妇以及哺乳期妇女。按照随机数字表法将所有患者随机分为观察组与对照组。观察组30例，男16例，女14例，年龄19～75岁，平均(37.83±6.19)岁; 病程1～18年，平均病程(6.16±4.13)年。观察组30例，男18例，女12例，年龄20～73岁，平均(38.31±6.12)岁; 病程1～19年，平均病程(6.75±4.07)年。本研究均在患者及其家属知情且同意的前提下进行，且通过本院伦理协会的批准。2组各项一般资料无显著差异(P>0.05)。

1.2 研究方法

对照组患者给予特比萘芬乳膏[生产厂家: Novartis Consumer Health SA(诺华); 国药准字: H20170081; 规格: 1%(10 g: 10 mg)]外用，每晚将特比萘芬乳膏用保鲜膜封包在患者的病甲处，次日早晨才去除封包，确保每天的封包时间大于8 h，连续给予6个月的治疗。

观察组为二氧化碳点阵激光联合外用特比萘芬乳膏进行治疗，具体方法如下。对照组基础上给予患者二氧化碳点阵激光进行治疗，即采用武汉奇致激光技术有限公司生产的型号2030CI的二氧化碳点阵激光进行治疗，选择Dep模式作为本次治疗的激光模式，频率设置为0.5～1.0 s, 脉冲设置为单脉冲，光斑直径设置为4.0～10.0 mm, 能量设定为10～15 mJ, 点密度设定为10%。治疗中将激光束对准病甲，激光治疗面积超出病变甲板2～3 mm, 选择刚好能穿透甲板至甲床的深度为治疗的标准，出现轻微灼痛感为佳。激光治疗频率为每4周进行1次，持续进行6个月。

1.3 观察指标

对菌种的类型进行检查: 使用真菌镜检直接镜检法检测患者的真菌感染情况，选择浓度为75%的酒精对患者的病甲表面进行消毒处理，使用无菌手术刀将表层甲屑刮去后，刮取正常甲与病甲交界处或贴近甲床部甲屑，将指甲屑用浓度为10%的氢氧化钾溶液进行溶解处理，将所取得的标本在显微镜下直接进行镜检。采用两管法对真菌进行培养，以无菌方式将病甲标本在含放线菌酮与含氯霉素和不含放线菌酮与含氯霉素的沙氏培养基内同时进行接种，每管进行3点斜面接种，将标本在25℃的恒温培养箱内进行2～4周的培养，隔天对培养情况进行观察，连续培养4周无菌生长则判定为阴性。根据菌落的大小、颜色以及形态的变化情况对皮肤癬菌和非皮肤癬菌性丝状真菌的类型进行判断。通过培养镜下观察鉴别孢子或分生孢子的类型，结合科玛嘉念珠菌显色培养基鉴定酵母菌的菌种。

对2组患者的治疗效果进行评价与比较。对2组患者治疗前与治疗后3个月、治疗完成时、治疗结束后3个月的几个时间段的病甲进行拍照，依据拍照结果对接受治疗的病甲厚度、受累面积等情况进行观察与比较。分别于治疗前与治疗结束后3个月对患者的甲屑行采集并进行真菌直接镜检。在治疗结束后3个月，均对2组患者的临床治疗效果进行评估。根据恢复情况，将治疗效果分为痊愈、显效、进步与无效4个等级，痊愈: 无显著病甲累及; 显效: >60%的病甲面积恢复正常外观; 进步: 20%～60%的病甲面积恢复正常外观; 无效: 仅有<20%的病甲面积恢复正常外观。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

比较2组患者治疗满意度。治疗结束后对受试者关于治疗过程与治疗结果的主观感受进行评比，使用本院专门的患者出院满意度评定表对患者进行评定，本表一共有10大项，每项10分，分为不满意、较满意以及满意3个等级，满分100分; 得分95～100分为非常满意，得分在85～<95分为比较满意，得分在80～<85分为一般满意，得分<80分为不满意。护理满意度=(满意例数+较满意例数)/总例数×100%。

比较2组患者的不良反应发生情况。对治疗期间患者出现的不良反应进行详细记录与评估，主要记录不良事件发生时间、终止时间、表现程度以及转归情况。在进行治疗前与治疗结束后各进行1次血常规，肝功能、肾功能以及尿常规检查。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组患者治疗效果比较

观察组患者治疗总有效率为70.64%, 显著高于对照组的49.53%, 2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗效果比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

2.2 不同影响情况下2组患者的疗效比较

男性中，年龄≥50岁，病程≥10年，全甲毁损型，厚度<2 mm, 受累甲为非大拇指/趾的病甲分组中，观察组的临床总有效率显著优于对照组(P<0.05)。女性中，年龄<50岁，病程<10年，非全甲毁损型，厚度>2 mm, 受累甲为大趾以及三种真菌菌种的分组中，观察组的临床有效率均高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 2组患者护理满意度比较

观察组患者的护理总满意度为70.00%, 显著高于对照组的43.33%, 2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者不良反应发生率比较

部分患者在治疗期间均出现了不同程度的灼热感，但没有患者因为不适而退出本次研究。治疗期间2组患者均无甲下出血、缺损情况; 无肝、肾功能异常情况出现; 尿常规与血常规也无异常。

表2 不同影响情况下2组患者疗效比较[(n)%]

表3 2组患者护理满意度比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

甲真菌病属于皮肤科常见的一种皮肤附属器慢性感染性疾病。相关研究[7]显示，全球甲真菌病发病率高达10%～30%。由于甲板的屏障保护功能导致外用抗真菌药物难以渗透甲板直达感染部分的甲床，很大程度上对治疗效果产生影响。目前，临床多选择口服药物对甲真菌病进行治疗，但是口服治疗甲真菌病的抗真菌药物存在肝肾功能损伤与胃肠道反应等药物副作用，在很大程度上影响需要长期服药的患者治疗依从性。二氧化碳点阵激光治疗近几年已经成为临床治疗甲真菌病的较新选择之一。有关研究[8-10]指出，长脉宽激光结合口服抗真菌药物进行连续12周的治疗能够有效迅速地治疗甲真菌病，且副作用不显著，这比常规的长脉宽激光治疗连续24周的治疗效果以及口服特比萘芬一致，但更为安全有效。这些研究可知，激光的单一或与口服药物联合治疗，在甲真菌病的治疗中能够取得一定的治疗效果。

尽管早在20年前，国外的一些临床研究人员已经开始尝试选择二氧化碳激光对病甲进行完全剥离联合抗真菌药物封包治疗的方法对甲真菌病进行治疗，且获得了一定的治疗效果[11], 但这种治疗方法对病甲的创伤较大，在治疗时还需要进行药物麻醉，患者在治疗结束后的数周时间内仍显著感受到手术部位疼痛，因此限制了此种方法的临床使用。新型的二氧化碳点阵激光在临床上多用于皮肤科的治疗，主要用于治疗挛缩性瘢痕、痤疮以及皮肤光老化，与常规剥脱性二氧化碳激光不同的是，点阵激光对病变皮肤组织破坏较小，在治疗时疼痛也较小，手术部位能够在较短时间内恢复[12-14]。目前，国内外已有多项研究[15-16]指出，单独使用二氧化碳点阵激光治疗可以对甲真菌病进行治疗。二氧化碳点阵激光对远端侧位甲下型等轻度或中度甲真菌病进行治疗，尤其是侵入甲板较浅且甲板生长速度较快时进行治疗能够得到较为显著的疗效。目前研究[17-18]认为，二氧化碳点阵激光具有直接杀伤与抑制真菌的效果。另外，诸多文献指出，二氧化碳点阵激光治疗有较高的安全性，可以有效地控制甲板破坏的范围，提高药物在甲床的吸收及外用药物的治疗效果。

特比萘芬属于烯丙胺类药物，属于广谱抗真菌药物，能够有效杀灭皮肤真菌，抑制白色念珠菌的活性，抑制鲨烯环氧化酶在真菌细胞麦角甾醇合成过程中的活性，促进鲨烯在细胞中蓄积，高浓度的鲨烯有杀灭细菌的作用，而人体细胞对本品的敏感性较低。研究[19-20]指出，特比萘芬对念珠菌、皮肤癬菌以及马拉色菌等真菌均有良好的体内与体外的抗真菌活性。本研究结果显示，二氧化碳点阵激光结合特比萘芬乳膏封包治疗，患者的治疗总有效率显著高于单纯外用特比萘芬治疗患者的治疗总有效率。由此可知，特比萘芬能够通过点阵微光在甲板上形成的微孔渗透到甲板甚至甲床而达到药物治疗的效果，与单纯外用特比萘芬治疗相比二氧化碳点阵激光结合特比萘芬乳膏封包治疗方法更能够有效的治疗甲真菌病。

但是应当注意的是，本研究中患者病甲的真菌培养阳性率较低，得到的菌种类型与数据有限，这有可能会导致2组间相同菌种病甲的疗效差异无统计学意义。除此以外，在治疗的过程中，所有患者均无显著不良反应，在激光治疗时出现烧灼痛等不适感均可耐受对治疗无显著影响。

综上所述，二氧化碳点阵激光结合特比萘芬乳膏封包治疗在治疗甲真菌病时，能够有效提高治疗效果与治疗满意度。