生物样本库研究泛化知情同意模板的探讨*

赵励彦，刘瑞爽

(1北京大学生物医学伦理委员会，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn；2北京大学医学部公教部，北京 100191)

1 背景

对于涉及人的生物医学研究，除特殊情况外，法律和伦理上均要求进行知情同意，以此来保护受试者的权利，维持公众信任。知情同意一般至少包括三个要素：能力、信息、自愿。能力是指受试者能够作出正常判断和自我决定的能力，是受试者进行自主选择的必要前提。信息是指研究者需要向受试者提供可以理解的充分的信息[1]。自愿是受试者在充分知情，没有受到欺骗、胁迫等影响时自行作出适合自身意愿的决定。对于传统知情同意的信息内容已形成共识，国际、国内法规也有相对比较具体的要求。但是，生物样本库研究很难满足这些要求，最大的难题是无法提供充分的信息。生物样本库知情同意和传统研究知情同意的最主要区别在于，生物样本和数据要长期保存用于将来的研究，在获取样本和数据时是无法明确具体是用于什么研究的，在一定程度上是不可预期的。因此，需要生物样本和数据的捐献者的泛化同意，而不是基于具体研究标准的知情同意[2-3]。

2 生物样本库知情同意的现况

我国人口基数大，患者数量多，疾病谱系广，拥有世界上最大的病例样本源，临床采集的海量的生物样本和临床信息为科学研究提供了巨大的资源，是生物样本库建立的基础。同时，生物样本库的特殊性给传统知情同意模式也提出了严峻挑战。伦理委员会在审查过程中常会遇到以下几类涉及生物样本库的研究：第一种，涉及使用临床上常规诊疗产生的个人健康数据和生物样本进行的研究，但是，之前这些生物样本和数据并未获得过患者的任何形式的关于研究方面的知情同意。鉴于涉及大量生物样本和大数据，基于时间成本、人力成本及技术水平限制等均不具备取得再次具体知情同意的可行性；第二种，使用之前针对某一特定研究目的采集的生物样本和数据，之前的知情同意中未提及会用于其他研究目的，而且难以再次联系到受试者；第三种，患者在入院就诊或体检时，在诊疗或体检知情同意书中加一句简要告知的话，例如“您的医疗数据或生物样本可能会被用于将来的研究”，或是在医疗知情同意后附一份简要的样本库研究知情同意书，例如“您的血液样本和/或及手术切除的组织样本在满足常规的临床用途后，对剩余的生物样本(如肿瘤组织、血液及其他体液等)，在征得您的同意后，我们将保留剩余的样本，储存于机构生物样本库中。您所捐赠的样本可能会用于未来的科学研究，促进我们不断寻找相关疾病的预防和诊疗的有效手段；您所捐赠的生物样本也有可能用于日后的基因检测及敏感药物的筛选等，从而进一步优化临床诊疗，提高诊疗水平，造福于未来相应患者”；第四种，前瞻性的采集生物样本和数据用于建立生物样本库。

这四种情况都存在一个共性的问题，即如何获得受试者的知情同意？

对于第一、二种情况，如果要使用这些从未经过患者知情同意的生物样本和数据，一些伦理委员会折中的做法是，如果将生物样本和数据进行匿名化或去标识处理后用于研究，不会也不能用于识别特定个体，是可以批准的。虽然这样做可以尽可能的将患者隐私泄露的风险降至最低，但是还是有很多学者或是伦理委员会的委员认为这种做法没有在遗传数据初始收集时予以该研究的知情同意，擅自二次使用，无论是否去识别，均违反了数据处理的合法、公平、透明等原则，是对患者数据保护权等合法权益的侵犯，例如受试者对数据处理的知情权、更正权、删除权、异议权、随时退出权等，均因数据被秘密处理而无从体现。而且，去标识的生物样本和数据对于科学研究的价值也大打折扣。

对于第三种情况，医生对知情同意的意识已有很大的进步，但是，这种“知情同意”不仅缺乏有效的信息，属于一揽子同意工作，而且，附在医疗知情同意书中，患者难以拒绝，甚至构成胁迫同意。对于使用这种“一揽子”形式知情同意的可识别的生物样本和数据是否可以不用再次获得患者的同意，让伦理委员会难以作出决定。

对于第四种情况，一般伦理委员会都会建议从一开始就做好知情同意工作，但是，面临的难题是：怎样操作这种知情同意？因为这些生物样本和数据被采集并长期储存，用于将来的研究，研究者在采集样本时，无法提供关于将来研究的目的、方法、风险和获益的详细信息。受试者难以对参加生物样本库研究的风险和获益作出真实判断。可能只有每次使用样本时，将相关信息告知受试者，才能够做出有意义的评价。但是，研究者认为每次进行新的研究都要重新获得知情同意是不现实的，成本高，代价大，不具备可行性。有些情况下，受试者可能已经死亡、无法取得联系，或已失去知情同意的能力，不可能对所有受试者重新开展知情同意工作。另外，有些受试者也不愿被反复打扰。这些情况均可能导致受试者数量的减少，成为影响研究项目正常进行的障碍，从而降低研究的有效性。因此，很多国家提出了泛化知情同意的模式，即受试者将被告知其样本和健康信息可能被用于将来任何的生物样本库研究[3-5]。但是，美国一些学者认为泛化知情同意不满足共同法案(common rule)的基本要求，因为这种形式的知情同意不能够向受试者提供充分的信息，无法了解将来研究的性质、风险、获益以及其他研究信息。一些学者甚至因此认为这种形式的同意不应该算作是知情同意。尽管有很多质疑，但是，泛化知情同意仍被研究者广泛使用，而且被许多机构推荐。虽然国内没有明确提出过生物样本库研究可以采用泛化知情同意，而在美国，使用去标识的生物样本和数据进行医学研究是不需要受试者的知情同意的，但是，这样做是基于HIPAA法案(Health Insurance Portability and Accountability Act)隐私规则的监管前提之下的，免除知情同意必须征得伦理委员会(IRB)的批准。如果需要使用可识别的个人健康信息和可识别的生物样本需要获得受试者的同意。

2011年美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Services,DHHP)、人类研究保护办公室(Office of Human Research Protections,OHRP)颁布的“The advanced notice of proposed rulemaking”提出使用任何生物样本的研究，包括从临床诊疗中采集的样本，必须要提供书面知情同意，但是这种同意可以使用“简化的标准同意书同意广泛用于将来的研究”[6]。2013年HIPAA修正案提出，将“研究授权需要描述具体的研究目的”改为“只要为受试者提供了足够的信息使其可以作出合理的知情同意决定，可以授权用于将来的研究”[7]。2014年8月，美国国立卫生研究院(National Institute of Health, NIH)基因数据分享政策(genomic data sharing policy)要求向NIH提交基因数据的研究者要提供受试者对广泛分享基因和表型数据的知情同意。2017年OHRP颁布了修订版(2019年生效)的受试者保护的联邦法规，其中包括获得广泛知情同意的要求，并称之为“泛化知情同意(broad consent)”。泛化知情同意要求研究者向受试者提供关于持续使用它们可识别数据和样本的一定范围的选择，该修订案将会在2019年开始实施。泛化知情同意不仅可以将以上存在的几种情况的困境最小化，而且泛化知情同意在一定程度上的一致，对于目的和流程相似的生物样本库在国内和国际的合作和共享中提供必要的前提。2018年5月25日生效的欧盟通用数据保护条例(Generol Data Protection Regulation,GDPR)则明确规定科学研究中的数据处理(包括遗传数据)可采用泛化同意方式，但前提条件是坚持最小必要原则、采取适当的技术与组织措施，保障数据主体的基本权利与自由。对于去识别的数据，GDPR则规定，如果穷尽一切合理措施后，综合考虑了时间成本、人力成本、技术水准等因素后，如果判断属于去识别数据(包括遗传数据)，则无须就进一步处理数据征得个人的知情同意，但仍应经过伦理委员会的审批。

3 泛化知情同意的信息

泛化知情同意书应该包括哪些内容才能使其成为一种最优的选择呢？评价最优的知情同意方式需要评价获得同意的代价和负担。这些代价包括捐献者负担和研究者的时间，还有获得同意的资源。而且，维持记录和尊重个体选择或是进行再次同意的系统也需要相当大的花费和负担。另外，获得同意可能减少捐献者，也可能减少同意未来使用的捐献者。因此，本文通过具体工作实践，参考国内外法规、文献、指南进行泛化知情同意条目的探索，并逐步形成泛化知情同意书的参考模板。包括19个条目，涉及研究的一般信息、数据和生物材料的处理、风险、获益、退出、结果反馈等方面，针对每个条目进行了相应内容的描述，详见表1。

表1 泛化知情同意

续表

泛化知情同意与传统研究知情同意相比，同意书内容中一般认为比较关键的要素包括：①基因材料及基因数据将如何保存？保存多久？②这些材料及数据什么时候被销毁？如何销毁？③隐私保护措施，例如去标识和再次识别的风险。④哪些个人基因信息会告知于受试者，哪些不会告知以及原因。⑤一旦数据被采集、保存或被分析后对于退出的限制；对儿童研究的限制。⑥父母或法定监护人的同意，同时征求孩子的口头同意，根据孩子的理解能力提供书面知情同意，并制定孩子达到法定年龄后的再次知情同意计划。⑦研究发现或意外发现如何反馈。其中一些问题仍存在争议，例如，基因检测结果是否应该反馈，如何反馈；在研究中意外发现父子或母子关系非生物学关系，这些信息是否应反馈，都存在伦理争议。在该模板中，我们描述为“我们不会给您反馈的任何研究的结果。”即使有基因检测结果反馈，也会补充说明这是研究发现，仅提示有哪方面的风险，会建议您去认证的临床检测机构重新测试确定结果，并向医生咨询检测结果或向专业的基因咨询师咨询。并说明“这些额外的服务费用需要您自己承担。”

4 使用审批

使用泛化同意的理想情况分三方面管理，第一，初始泛化同意；第二，在未来从事的具体研究活动，即二次使用样本库样本和信息，不再征得受试者知情同意，但必须经伦理委员会批准；第三，如可行，持续向受试者提供研究进展的信息。

对于伦理委员会评价二次使用，一般应主要关注以下方面的内容：①识别和确保二次使用的目的与获得受试者同意的内容属于一致的领域；②评价使用数据和样本的项目负责人和机构的资质；③当出现新的技术时是否及时更新数据安全保护；④应提供初始获得样本和数据研究的IRB批件和获批的知情同意书；⑤提供包含有将来如何使用数据和样本情况详细介绍的协议；⑥IRB要对研究进行持续审查和监查。

总之，给予受试者的信息越详细，研究者获得受试者同意所要承担的时间成本、金钱成本、人力成本、技术要求和压力等也会随之增加。使用基于每个具体研究的知情同意无疑会给生物样本库研究带来很大的阻力和限制，往往导致研究不具有可行性。如果不征求受试者的同意或使用一揽子知情同意，即受试者可识别的信息和样本可用于将来的任何研究，不加任何限制，则缺乏对受试者的尊重，不符合基本的伦理原则。因此，采用泛化知情同意可能较好地平衡了两者的关系。本文提出的知情同意的条目，还需要进一步的研究、讨论，以及来自更多研究者、受试者、同行的意见和建议，以期形成一个较为公认的泛化知情同意模板满足生物样本库研究以及其他大数据研究的需要。