脊髓亚急性联合变性临床新特点

李 莉 朱红灿 祝清勇 岳培建 梁红红

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

脊髓亚急性联合变性(SCD)是由于体内维生素B12缺乏引起的中枢和周围神经系统变性疾病。临床表现的多样性及非特异性导致因诊断困难而延误治疗，引发不可逆的神经功能损害[1]。但近来很多报道[2-4]因维生素B12正常水平或是不典型的临床表现而延误诊治的SCD病例，使得人们对以往的临床诊断提出了质疑。随着人们生活方式及膳食结构改变，对SCD有了新的认识。本文选取2018-01-2018-09在郑州大学第一附属医院神经内科住院的50例SCD患者临床数据资料，分析SCD患者的临床新特点。

1 对象与方法

1．1研究对象回顾性分析2018-01-2018-09在郑州大学第一附属医院神经内科住院的诊断为SCD的50例患者，临床资料均完整。

1．2入选标准(1)所有患者均符合HEMMER等[5]提出的诊断标准：大多数情况血清维生素B12水平降低；脊髓后索受累为主的临床征象；多数对维生素B12治疗有效；除外其他脊髓病及周围神经病。(2)采用神经功能评定量表[6]对神经功能障碍进行评价，具体的评级项目如下：步态评分正常0分，仅Romberg征阳性1 分，步态不稳但能独立行走2 分，需别人搀扶下行走3 分，卧床或轮椅4 分；感觉障碍(痛温觉、震动觉、关节位置觉)分为无0分，仅脚趾和手指异常1分，腕、踝关节以下异常2分，上下肢异常3分；精神功能评定为正常，0分，存在智力或行为的异常但日常生活不需依靠社会力量1分，日常生活需依靠部分外界支持，2分，完全依靠他人帮助进行一切日常生活3分；腱反射减弱程度正常0分，踝关节腱反射减弱或消失1分，膝关节腱反射减弱或消失2分，上肢腱反射减弱或消失，3分；锥体束受累，Babinski征阳性1分，下肢轻瘫2分，四肢轻瘫3分。总分最低为0分，最高为16分。分数越高代表神经损伤程度越重。

1．3实验室检查、神经电生理及MRI检查所有病人入院后均完善血清维生素B12水平、血常规、甲状腺功能、胃壁及内因子抗体检测、神经电生理、MRI、脑脊液实验室检查等。

2 结果

2．1一般临床特点50例SCD患者发病年龄19～83(53.2±10.8，P=0.241，见表1)岁，其中<45岁5例(10%)，45～65岁18例(36%)，≥65岁27例(54%)。男30例，女20例。既往病史：胃炎、胃溃疡或胃切除术(n=8，16%)、酗酒(n=5，10%)、长期素食(n=5，10%)、糖尿病饮食(n=7，14%)、长期厌食(神经症)(n=2，4%)、贫血(n=15，30 %)、吸食N2O(n=2，4%)、甲状腺疾病(n=1，2%)。但部分患者院外或入院抽血前有补充维生素B12、叶酸等病史，可能导致血清维生素B12水平检出率下降。

2．2临床表现出现行走不稳28例(56%)，肢体无力15例(30%)，肢体麻木38例(76%)。28例(54%)患者有周围感觉障碍(P>0.05)，R征阳性29例(58%)(P>0.05)，23例(46%)，布鲁津斯征阳性(P>0.05)。

2．3实验室检查结果50例患者中，血清维生素B12水平正常或升高的患者39例(78%)，其中18例(36%)合并贫血，22例(44%)Hcy升高，20例(40%)MCV增大，Hcy升高及MCV增大的有13例(26%)，MCV≥130 fL有2例(4%)。内因子抗体检测10例(20%)，其中8例阳性(16%)。10例(20%)行腰椎穿刺术检查脑脊液均示蛋白升高。其中，血清血红蛋白(Hb)、血清维生素B12 水平与本病神经系统病变严重程度无显著相关性(P>0.05)。(见表1)平均红细胞体积(MCV)与神经功能障碍的严重程度关系密切 ,外周血 MCV 越高时相应的神经功能障碍越严重(P<0.05)。(见表1、图1)

2．4神经电生理检查结果神经电生理异常50例(100%)。其中运动神经传导速度减慢25例(50%)，远端潜伏期延长8例(16%)，波幅下降23例(46%)，感觉神经传导速度减慢40例(80%)，波幅下降38例(76%)。感觉诱发(MEP)异常26例(52%)，体感诱发(SEP)异常35例(70%)，脑干听觉诱发电位(BAEP)异常3例(6%)，视觉诱发电位(VEP)2例(4%)。

2．5影像学检查结果43例患者行头颅或脊髓MRI检查，14例发现脊髓病灶(28%)，其中6例累及颈髓，6例累及胸髓，2例同时累及颈髓和胸髓，T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈条带状高信号，其中4例同时行增强扫描均未见明显强化。26例头颅MRI检查中13例发现脑白质脱髓鞘改变。其中1例以吸食N2O引起的SCD患者MRI表现为颈2-颈6条带状长T2信号。见图2。

2．6治疗及预后50例患者住院期间均给予维生素B12500～1 000 μg/d肌内注射治疗，联合应用维生素B1、B6、叶酸及鼠神经生长因子等，连用2～4周，临床症状均有所改善。出院后继续维生素B12肌内注射或口服治疗，部分患者需要终身口服维生素B12，病程较长患者遗留不同程度的后遗症。

3 讨论

SCD首先由RUSSELL等提出，是由于人体内维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍而导致体内含量不足，引起中枢和周围神经系统变性[7-8]。以往认为SCD患者大多发病于中年群体[9-11]，国外钴胺素缺乏的流行病学调查示白种人随年龄增高，发病率增加，平均年龄65岁左右[12]，故猜测65岁以后可能为另一发病高峰期。本研究中发病年龄≥65岁的SCD患者占54%。考虑可能与老年人因长期慢性疾病服用某些药物、胃肠道疾病等影响食物中维生素B12摄入及吸收相关。故建议老年患者常规检查血清维生素B12水平。

一直以来，普遍认为SCD患者会伴随贫血、胃大部切除、肠切除、萎缩性胃炎、胃溃疡等疾病症状[13-15]。本文通过对50例患者研究发现，SCD患者伴发巨幼细胞贫血症状的占比只有30%，因消化道疾病导致吸收不良的占比仅16%。随着经济发展水平不断提高，人们生活质量不断改善，饮食结构发生了巨大变化，加上人们健康意识的提升，以及医疗水平的提高，对SCD患者致病原因有了更深入的认识。本研究中50例患者中，因素食或者饮食不当致病的患者占28%，N2O吸食占4%，甲状腺疾病2%。对人体来说，饮食是维生素B12主要来源，一些老年人为了追求健康生活，预防各种心血管疾病，坚持素食饮食，或者过度节制进食，而中青年人随着社会竞争日益激烈生活压力剧增，出现过度节食、暴饮暴食、饮酒过量引发慢性酒精中毒，并发消化吸收障碍，糖尿病及精神病患者也存在食物摄入偏少的情况。另外，长期服用一些药物例如抗生素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等也会降低B12摄入量[10，16]。本研究中，有10例患者检查发现抗胃壁细胞抗体和抗内因子抗体阳性，内因子不足影响其与维生素 B12的正常结合，从而使得肠道细菌不能很好的利用维生素B12[17]。有学者研究发现[18-19]，甲状腺激素是促进消化系统正常发育的重要条件。甲状腺激素过多或缺失均可致胃肠功能紊乱，引起维生素B12的消化吸收障碍。JABBAR等[20]研究发现，40.5%甲状腺功能减退症患者伴维生素B12缺乏。本研究中1例患者同时伴有甲减及胃壁细胞抗体阳性，进一步证实了上述说明。随着精准医学的提倡，突破了传统的临床经验、精细化诊断及治疗手段，基因检测细化了对疾病的认知。有报道[10]提示，一部分病人存在转钴胺蛋白基因缺陷，是一种常染色体隐性遗传疾病。通过引起贮存维生素B12水平以及功能性维生素B12水平下降致病，但血清维生素B12水平正常，同型半胱氨酸水平增高。说明遗传因素也是导致SCD的可能原因。

本研究2例青年患者均有国外以娱乐为目的吸食N2O病史，相继出现肢体麻木、无力、行走不稳等症状，结合神经系统检查提示有周围神经及脊髓后、侧索损害，四肢肌电图检查证实有周围神经、脊髓后索损害，颈段MRI提示 “八字征”(图1)，实验室检查血清维生素B12水平正常、Hcy水平及MCV均升高，给予维生素B12补充治疗有效，上述表现支持N2O致脊髓亚急性联合变性的诊断。N2O是一种具有镇静和兴奋作用的吸入性麻醉剂[21-22]，在欧美国家常被吸毒者滥用，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。N2O通过氧化钴胺素的钴离子使甲钴胺失活，阻断蛋氨酸合成途径，进而使S-腺苷甲硫胺酸水平下降，影响体内甲基化过程，长期接触N2O则会使丙二酰辅酶A变位酶活性减低，导致髓鞘形成减少，从而引起神经功能障碍[3，21，23-24]。在青年人群中N2O的滥用率可达2%～15.8%[25]，所以当面对既往身体健康青少年患者出现上述症状，如无胃肠道疾病、营养不良或吸收障碍时，应注意在无其他家属在场的情况下追问病史，除外N2O滥用可能。

血清维生素B12水平是诊断SCD的重要指标之一[17，26]。本文中39例SCD患者血清维生素B12正常或上升，这种现象为 “功能性维生素B12缺乏”[27-28]。同时也有报道维生素B12水平与神经损伤程度无线性相关[29-30]，与本文的结果相同(表1)。血清维生素B12正常并不代表其在组织中有正常的效用[26]。有学者研究[3，31-32]，血清维生素B12正常的患者中，也存在血清运钴胺素蛋白TC异常情况，其借助TC受体介导催化作用提高细胞吸收维生素B12效率。在酶促反应作用下，维生素B12在线粒体和细胞质内结合并形成活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，其可以作为催化剂促使甲基丙二酰辅酶A(CoA)转化为琥珀酰CoA，Hcy生成蛋氨酸。因此，如果患者体内维生素B12严重不足时，其会出现严重代谢问题，导致甲基丙二酸(MMA)和Hcy严重偏高，通过监测上述物质浓度变化可以为诊断SCD提供有益参考。本文39例血清维生素B12水平正常或升高的患者中，有贫血症状18例，Hcy上升22例，服用维生素B12后症状有所缓解，这也为SCD诊断提供了依据。另外，SCD患者有不同程度的巨幼细胞性贫血症状[4]。但通常血液系统症状出现时间晚于神经系统症状，因此早期SCD患者可能不会出现巨幼细胞性贫血症状。有学者研究[33-34]发现，MCV上升可以判断维生素B12不足，如果MCV≥130 fL，那可以肯定人体内的维生素B12或叶酸严重不足。本文中有15例患者MCV上升，有2例≥130 fL，且MCV与神经功能障碍存在显著关联性(图2)。

测定脑脊液碱性髓鞘蛋白(MBP)含量能够为诊断SCD提供有效参考[35-37]。在人体内，维生素B12对髓鞘合成具有很大的影响作用。研究[24]发现，维生素B12缺乏患者中易产生白质病变和髓鞘缺陷症状，但尚未能确定神经损伤机制。学者们对此建立了几种分析模型[37-38]，包括抑制髓鞘磷脂甲基化、下调EPK1/2和上调髓鞘碱性蛋白的表达、增加髓鞘细胞因子和生长因子的合成，如IL-6和EGF、神经营养基因因子的变化和神经系统正常朊蛋白含量的变化。MBP是髓鞘的重要组成物质，其对神经组织具有显著影响。中枢神经病变导致髓鞘发生异常时，MBP会上升并进入到脑脊液中，且MBP数量与髓鞘损坏程度相当。监测脑脊液MBP浓度变化可以判断髓鞘降解情况，为诊断SCD病症提供有益参考。

SCD早期症状不明显，有学者[39-41]指出，神经电生理检查可以为诊断早期SCD提供准确参考。其变化较早出现且十分明显，可以帮助准确定位SCD患者周围神经和脊髓损害部位[42]。神经电生理检查中的SEP指标能够检测后索传导功能异常，MEP可监测侧索中的锥体束传导情况，VEP可对视觉传导通路功能进行监测，大脑皮质及脑干损害会导致BAEP异常。本文检测发现SEP最高，达到70%，考虑可能是SCD在发展过程中，脊髓后索的薄束最先受到影响，而楔束受损时间较晚，这主要是因为薄束纤维束较长，容易受到影响，这可以从大多数SCD患者下肢感觉障碍得到证明。本文中25例患者出现运动神经传导速度下降的情况(50%)，8例出现远端潜伏期延长(16%)，23例出现波幅下降(46%)，40例感觉神经传导速度下降(80%)，38例波幅减小(76%)。从上述数据可以看出，SCD患者的运动神经受损严重，尤其是感觉神经损害最为严重，与有关报道结果相同[30，42-43]。

有学者发现SCD患者脊髓内MRI病灶阳性率达到52.8%[44]。本文中14例患者在MRI上发现脊髓信号异常。SCD患者常表现为脊髓侧索或后索异常信号，下颈段及胸段多见[45-46]。本研究中，6例患者颈髓受损，6例患者胸髓受损，2例患者颈髓和胸髓同时受损。SCD引发的脱髓鞘改变最早表现为后索受损，继而向上下方向延伸并导致侧索受损，甚至也会影响到前索和灰质[4，47]。这种症状并非是SCD特有的，但其分布具有明显特点[48-50]：矢状面上，病灶一般处于脊髓后部，呈纵行分布状；横断面上主要位于后索或侧索区域，呈现比较明显的“八字征”“双筒望远镜征”或“三点征”。SCD的MRI症状与铜缺乏引发的脊髓病相似，PINELES等[51]对2例胃切患者铜缺乏引发视神经疾病和脊髓病患者进行研究，MRI发现颈2～颈5/6脊髓后份线条状T2WI高信号，与本文研究的脊髓影像结果相同，可以判断患者血清维生素B12水平恢复正常后，如果患者症状没有缓解，可以考虑可能为因铜缺乏诱发的脊髓病。此外，SCD对大脑白质也会产生较大的影响[52]，有学者表示，因维生素B12缺乏引发的SCD患者，头颅MRI弥散张量成像发现大脑白质出现微结构异变[53]，并确定这种变化与认知功能变化有显著关联性[54]。本研究中13例患者头颅MRI检查发现有大脑白质异变。

表1 发病年龄、血清维生素B12水平、血清Hb水平、血清MCV水平与神经功能损伤程度的相关性

注：Wald值：卡方值；OR值：优势比；95%CI：95%置信区间

随着人们生活方式及膳食结构改变，SCD病因及临床表现越来越多样，易影响疾病的诊断，早期诊断和治疗有助于尽快恢复患者神经系统功能[54-60]。血清维生素B12不是SCD必须的诊断标准，同时参考Hcy、MCV及MBP检测结果可以更准确了解维生素B12的情况[61-67]，神经电生理检查与MRI检查相结合可以提高亚临床病变诊断结果准确性，为早期SCD诊断提供参考。