32例正常核型急性髓系白血病临床特点和预后

秦福丽，郭志强，田冬华，闫春艳，李小雨，宋君君，石丽芳，赵俊歌

（郑州大学附属郑州中心医院 血液科，河南 郑州 450007）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一类造血干、祖细胞的恶性克隆性疾病，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑并浸润其他器官和组织。白血病的发生可能是多步骤的，存在异质性。缓解后的巩固治疗一般根据患者年龄、分子遗传学、是否存在骨髓移植供者等因素进行预后危险度分层，并制定个体化治疗方案，但预后仍有差异[1]。本文回顾性分析32例正常核型急性髓系白血病患者的临床资料，以进一步了解其临床特征及影响预后的因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

所有病例均为2013年1月- 2016年12月郑州大学附属郑州中心医院收治的初治AML患者，根据患者细胞形态学、细胞化学、免疫表型、染色体检查结果诊断为AML，骨髓涂片染色后进行法美英（France-American-British,FAB）分型，免疫表型采用流式细胞术（flow cytometry,FCM）进行分析，阳性标准为≥20%，染色体采用G显带分析，至少分析20个分裂相，选取完成诱导治疗并评价疗效的非移植患者共32例，随访截至2017年3月31日，中位随访时间20（3～51）个月。所有研究对象均签署入组研究知情同意书。

1.2 临床治疗

诱导缓解采用含标准剂量阿糖胞苷（cytosine arabinoside,Ara-C）的化疗方案，如DA、MA、IA等［柔红霉素（daunorubicin,DNR）：45～60 mg/（m2·d） ×3 d；米托蒽醌（mitoxantrone,MIT）：10 mg/d×3 d；去甲氧柔红霉素（idarubicin,IDA）：8～10 mg/（m2·d） ×3 d；Ara-C：100 mg/（m2·d） ×7 d］。缓解后治疗包括常规剂量的DA、AA、MEA、HDA、EA、HA［阿克拉霉素（aclacinomycin）、 高三尖杉酯碱（homoharringtonine）、足叶乙苷（etoposide）等］化疗方案和含中大剂量Ara-C：［1～3 g/ （m2·12 h） ×3 d］的化疗方案。

1.3 疗效判定

临床疗效标准判定依据参考文献[2]，定期应用多参数流式细胞术检测微小残留病变（minimal residual disease,MRD），以0.1%为界，＞0.1%为阳性。自确诊日期起至死亡日期或随访结束日期的时间为总生存（overall survival,OS）时间。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0软件对数据进行统计学处理。完全缓解（complete remission,CR）率比较采用Fisher确切概率法分析；OS比较采用Kaplan-Meier法，行Log-rank检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

32例患者中男19例，女13例；年龄22～81岁，中位年龄52岁；FAB分型M0型1例，M1型1例，M2型24例，M4型4例，M5型2例；发病时中位白细胞数16.90（0.89～150.20）×109/L；骨髓幼稚细胞百分比中位数为60.4%（22.4%～94.2%）。

2.2 细胞遗传学特征和免疫表型特征

32例患者染色体核型分析均为正常核型，46 XX(20)或46 XY(20)。有5例伴有FMS样酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3,FLT3）基因内部串联重复（internal tandem duplication,ITD）突变，占15.6%，4例伴有核磷蛋白1（nucleophosmin 1,NPM1）突变，占12.5%，1例合并c-kit外显子17突变，占3.1%。32例患者免疫表型分析结果见表1。

表1 免疫表型分析结果 （n =32）

2.3 治疗与预后

32例患者中，诱导治疗后CR情况：1个疗程15例（46.9%），2个疗程6例（18.8%），3个疗程4例（12.5%），另有5例1个疗程不缓解后放弃化疗，2例2个疗程不缓解后放弃化疗。

其中25例获得缓解患者进行巩固维持治疗（1 例巩固1疗程后因持续骨髓抑制2个月，后停止化疗），治疗期间监测微小残留病灶，有1例M0治疗1年时微小残留显示阳性，给予强化治疗后又转阴。1例2年时复发，家属放弃进一步治疗，2个月后死亡，1例因心肌梗死死亡。余患者23例持续CR存活至今。7例停止化疗者平均生存期为6.8（2～13）个月。

2.4 预后分析

观察自确诊日期起至死亡日期或随访结束日期2年，了解2年总生存时间。

从性别、年龄、初诊时白细胞数、原始细胞CD19、CD56、CD7等单因素分析可以看出超过65岁、初诊白细胞数超过50×109/L、原始细胞表达CD56、CD7时2年总生存率明显降低，性别与2 年总生存率关系不大。见表2。

表2 影响预后的单因素分析结果

3 讨论

对于AML来说，以Ara-C联合蒽环类抗生素的“3+7”方案是多年来诱导治疗的基础，诱导治疗后CR率可达50%～80%，但5年生存率仍在15%～30%。根据预后危险度来分层治疗是AML治疗选择的基础，但对于低/中危组AML来说，首次缓解后的治疗方案选择仍有较大争议。AML本身具有生物学异质性，目前尚没有标准治疗方案。因此，巩固治疗的选择在目前AML治疗体系中仍然是存在争议的部分[3-5]。

本研究病例中按照世界卫生组织（World Health Organization,WHO）分型进行危险度分层，4例预后良好，5例预后不良，23例预后中等。4 例预后良好组应用含中大剂量阿糖胞苷均已大于3个周期，他们最短OS为9个月，最长OS为49 个月，MRD均显示持续阴性，均在持续随访中。5例预后不良组仅1例CR后持续缓解，OS为15 个月（现生存），4例化疗后不缓解放弃化疗，给予支持治疗，随访期间均已死亡，OS为3～11个月。23例预后中等组5例死亡（3 例化疗后不缓解放弃治疗，OS为2.1～14.0个月；1 例复发后死亡，1 例死于心肌梗死），余存活至今，平均OS为24.5（3～50）个月。从整体来看，预后不良组生存期短，预后中等组首次化疗缓解率不一。

本研究预后中等组1、2个周期CR率为73.9%（17/23），在随后的巩固治疗并随访中，应用多参数FCM持续检测MRD。FCM有高的灵敏度和特异性，初治AML患者体内有白血病相关免疫表型特征的细胞，可以观察是否有跨系抗原表达、抗原表达过强或缺失等，通过监测这些特征性标记的MRD，对患者的缓解程度能够很好把握，对下一步治疗有提示意义。预后中等组患者中有2例检测到MRD升高，1例10个月时MRD为0.5%，随后给予MA（MIT：10 mg/d×3 d；Ara-C：2.5 g/12 h×3 d）获得再次MRD转 阴。1例24个月时MRD为0.35%，建议应用大剂量阿糖胞苷，家属拒绝继续治疗，1个月后骨髓涂片示增生低下，原粒细胞占36.5%，全面复发，MRD转阳2个月后死亡。MRD监测有助于提示早期复发，便于尽早采取相应干预措施，以提高治疗成功率，延长患者无病生存期[6-7]。尽管目前有部分医院没有流式细胞仪，但可以通过正规的第三方检测机构进行动态监测MRD，以助于临床治疗。

本研究预后中等组中持续缓解患者均应用含中大剂量阿糖胞苷，疗程数为5～8个。本院应用阿糖胞苷量为2.0～4.0 g/12 h×3 d，若年轻小于45 岁为 3.0～4.0 g/12 h×3 d，有时会联合蒽环类等其他药物；若年龄大于45岁，单用阿糖胞苷2.0～2.5 g/12 h×3 d，应用时不常规应用激素，大多数患者不良反应均能耐受，多表现为面部发热、胃肠道反应、头部不适，有少数患者高热，其中1 例患者应用时出现高热、眼结膜炎、胸腔积液，给予激素应用后好转。化疗后骨髓均达到重度抑制，持续时间长短不一，均值为22.65（11～63） d，合并感染率为65.7%，其中重症感染（脓毒血症、肺炎合并低氧血症、感染并多脏器功能损害等）发生率为18.4%。在应用中大剂量阿糖胞苷时要充分做到预防感染，每天进行室内空气消毒，医护人员要注意手部卫生，病患注意饮食及个人卫生，注意保护口腔及肠道粘膜，粒细胞缺乏时尽量住层流床，这些都有助于降低感染发生率。从疗效上来看，阿糖胞苷对于预后中等组患者明显有益，这与既往报道一致[8-11]。在这方面应进一步观察和摸索最佳剂量和疗程，以便减少化疗不良反应及治疗相关病死率，提高患者生存质量。

本研究中老年患者7例，均进行化疗，5例化疗不缓解后放弃，化疗后均合并肺部感染，平均OS为7.1（3.5～13.0）个月；2例1个周期后获得CR，其中1例（78岁）2次化疗后均合并重度骨髓抑制，时间为68 d，期间合并侵袭性肺部真菌感染，经过支持治疗后好转，后停止化疗，3个月复查一次骨髓及MRD，处于持续缓解状态，OS为21个月。1例（74岁）CR后每间隔3个月化疗1次，随访期间处于持续缓解状态，32个月时因合并心肌梗死死亡。对于老年人来说，若身体状况良好，无其他脏器功能基础病，能耐受常规剂量化疗，但中大剂量阿糖胞苷应用仍需进一步积累经验[12-14]。

本研究中白细胞数、年龄及表达CD19、CD56中两组比较差异有统计学意义，但因病例数有限，应进一步纳入临床病例数目，继续进行临床观察，便于发现他们之间的真正差别。

本研究病例数相对较少，需要进一步临床观察及总结，总结预后中等组中正常核型的AML有何临床特点和影响预后的因素，为临床工作提供帮助。