基于HIS4615份病历探讨复方芪薏胶囊对类风湿关节炎患者免疫炎症指标的影响

侯阿美 刘健 郭锦晨

【摘 要】目的：研究復方芪薏胶囊对类风湿关节炎免疫炎症指标的影响。方法：收集安徽中医药大学第一附属医院信息系统（HIS）风湿病科2012年5月至2017年12月RA住院患者的病历资料，采用SPSS 22.0软件分析类风湿关节炎患者一般情况、免疫炎症指标的变化，SPSS Clementine 14.2和ORACLE 10 g工具进行关联规则分析与随机行走模型评价。结果：①共有4615例类风湿关节炎患者符合本次研究要求，其中试验组1324例，对照组3291例。2组患者在性别、年龄及住院时间等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。②2组患者免疫球蛋白M（IgM）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体治疗前后差值均降低，且试验组在降低IgM、RF、抗CCP抗体方面优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。③关联规则分析：复方芪薏胶囊与免疫炎症指标的改善有明显关联，且复方芪薏胶囊与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）等指标改善的关联置信度明显高于对照组。复方芪薏胶囊联合蒲公英、杜仲、猪苓、山药、车前草、黄芩等中药与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、ESR等指标改善的关联置信度明显高于对照组。④随机行走模型分析：试验组抗CCP抗体、IgM综合评价指标的正向递增率分别为0.523 7、0.116 5，每正向行走1步综合改善率分别为18.75%、3.45%。对照组抗CCP抗体、IgM综合评价指标的正向递增率分别为0.512 5、

0.073 8，每正向行走1步综合改善率分别为20.12%、24.70%。结论：复方芪薏胶囊能够有效改善类风湿关节炎患者免疫炎症指标，且其联合中药内服与指标的改善存在明显关联。

【关键词】 关节炎，类风湿；复方芪薏胶囊；免疫炎症；关联规则；随机行走模型

【ABSTRACT】Objective：To study the effect of Fufang Qiyi Jiaonang（复方芪薏胶囊）on immune inflammation index of rheumatoid arthritis.Methods：The data of RA inpatients from May 2012 to December 2017 in the Hospital Information System（HIS）of the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected.SPSS 22.0 was used to analyze the general situation of patients with rheumatoid arthritis and the changes of their immune inflammation index.SPSS Clementine 14.2 and ORACLE 10were used to analyze the association rules and evaluate the random walk model.Results：①A total of 4615 patients with rheumatoid arthritis met the requirements of this study，including 1324 in the experiment group and 3291 in the control group.There was no significant difference in gender，age and length of stay between the two groups（P > 0.05）.② The differences of IgM，RF and anti-CCP antibody between the two groups before and after treatment were decreased，and the experiment group was better than the control group on lowering IgM，RF and anti-CCP antibody，with statistical significance（P < 0.01）.③Association rule analysis showed that Fufang Qiyi Jiaonang was significantly correlated with the improvement of immune inflammation index，and the correlation confidence of Fufang Qiyi Jiaonang with the improvement of IgA，IgG，IgM，RF，anti-CCP antibody，hs-CRP，ESR was significantly higher in the treatment group than that in control group.The correlation confidence between Fufang Qiyi Jiaonang combined with Pugongying（Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.），Duzhong（Eucommia ulmoides Oliver），Zhuling（Polyporus），Shanyao（Dioscorea opposita Thunb.），Cheqiancao（Plantaginaceae）and Huangqin（Scutellaria baicalensis Georgi）and the improvement of IgA，IgG，IgM，RF，anti-CCP antibody，hs-CRP，ESR and other indicators was significantly higher than that of the control group.④The random walk model analysis showed that the positive increment rates of anti-CCP antibody and IgM comprehensive evaluation indexes in the experiment group were 0.523 7 and 0.116 5 respectively，and the comprehensive improvement rates were 18.75% and 3.45% for each positive walk step.The positive increment rates of CCP antibody and IgM comprehensive evaluation indexes in the control group were 0.512 5 and 0.073 8 respectively，and the comprehensive improvement rates were 20.12% and 24.70% for each positive step.Conclusion：Fufang Qiyi Jiaonang can effectively improve the immune inflammation index of patients with rheumatoid arthritis，and its combination with Chinese medicine has a significant correlation with the improvement of the index.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Fufang Qiyi Jiaonang（复方芪薏胶囊）；immune inflammation；association rules；random walk model

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的慢性、进行性自身免疫性疾病，以多关节滑膜炎为特征，主要临床表现为侵蚀性、对称性多关节炎，致残率较高，其确切发病机制尚不明确。复方芪薏胶囊（又名新风胶囊）为安徽中医药大学第一附属医院刘健所创制，由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣组成，常用于RA、强直性脊柱炎等疾病的治疗，临床疗效显著。临床研究证实，复方芪薏胶囊能显著减轻RA患者关节疼痛、肿胀、压痛程度，缩短晨僵时间[1]，改善关节功能。目前的研究提示，复方芪薏胶囊可以通过调节Notch和PKC/NF-κB通路串话改善RA患者关節症状和肺功能[2]，抑制炎症因子的分泌，降低炎症反应和减少免疫复合物的沉积。亦有研究显示，复方芪薏胶囊联合中药熏洗可降低红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体[3]，并明显改善活动期RA患者的临床症状。现代药理研究表明，复方芪薏胶囊能明显降低Th17/Treg的比值，改善RA炎症状态。其机制可能与下调Th17细胞相关因子白细胞介素-17（IL-17）的表达水平并升高Treg细胞表面分子Foxp3的表达有关，同时也可能与调节转录因子SOCS1、STAT3、miR326有关[4]。

本研究采用SPSS统计分析以及关联规则、随机行走模型等数据处理方法对安徽中医药大学第一附属医院信息系统（HIS）风湿病科RA住院患者的病历资料进行数据挖掘分析，探讨复方芪薏胶囊对RA患者免疫炎症指标的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选取 选取2012年5月至2017年12月

在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科住院的活动期RA患者4615例，所有患者均符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同提出的RA分类标准及评分系统[5]与EULAR最新制定的改良疾病活动性标准（3变量，简称DAS28-3[6]）。

1.2 排除标准 ①合并有心血管系统、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病者，或近期患有严重感染和严重关节外表现需使用糖皮质激素治疗的重症患者；②妊娠或哺乳期妇女；③治疗前后无相应实验室检查单者；④研究者认为不宜纳入者。

1.3 分组及实验室指标检测方法 设置使用中药内服联合复方芪薏胶囊口服（每次3粒，每日3次）为试验组，单纯中药内服为对照组，2组均采用常规非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药等辅助治疗。选取下列实验室指标：ESR、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、IgM、IgA、IgG，并于安徽中医药大学第一附属医院实验中心进行检测，ESR采用魏氏法，RF、抗CCP抗体、hs-CRP、IgM、IgA、IgG采用日立7060型全自动生化分析仪进行测定。本次研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.4 数据提取及预处理 采用SQL Server管理工具从安徽中医药大学第一附属医院临床数据库中将所选患者住院病历的全部数据进行提取及转换，并建立新数据库。然后进行噪声数据清理及逻辑性检错，核查无误后再锁定数据。用药后RF、抗CCP抗体、IgG、IgA、IgM、hs-CRP、ESR下降将取值定为T，不变或上升则定为F（注：若有关治疗指标变化有利于减轻疾病则取值为T，若不利于疾病发展则取值为F，指标无变化的则予以剔除）。治疗时中药“有”取值定为T，“无”取值定为F。

1.5 数据挖掘方法 关联规则分析采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模块作为挖掘工具，探讨所用复方芪薏胶囊联合使用单味中药与免疫炎症及指标间的关联性。随机行走模型评价将利用ORACLE 10 g工具实现实验室指标的随机行走模型评价，随机行走模型的长程关联、数理概率论与人类疾病的发展规律颇为相似，以西医实验室指标为基础构建随机行走模型，能为中医临床的纵向综合疗效评价提供有效的方法学基础。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布资料采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者一般情况比较 共纳入4615例RA患者，其中对照组3291例，试验组1324例。治疗前，2组患者在性别、年龄及住院时间等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 2组患者免疫炎症指标差值比较 2组IgA、IgG、hs-CRP、ESR治疗前后差值均下降，但差异无统计学意义（P > 0.05）。2组IgM、RF、抗CCP抗体治疗前后差值均降低，且试验组降低程度优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。见表2。

2.3 复方芪薏胶囊与免疫炎症指标的关联分析 设定前项为实验室指标（IgA、IgM、IgG、抗CCP抗体、RF、hs-CRP、ESR），后项为复方芪薏胶囊，最小支持度为60%，最小置信度为60%。经过Apriori模块分析，每项均以置信度最高排名来取值，前后项支持度及置信度结果见表3。复方芪薏胶囊与免疫炎症指标的改善有明显关联，且复方芪薏胶囊与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、ESR等指标改善的关联置信度明显高于对照组，置信度均在60%以上。

2.4 复方芪薏胶囊联合中药与免疫炎症指标的关联分析 设定前项为实验室指标（IgA、IgG、IgM、抗CCP抗体、RF、hs-CRP、ESR），后项为复方芪薏胶囊+中药（单味），最小置信度为70%，最小支持度为20%。经过Apriori模块分析，每项均以置信度最高排名来取值，前后项支持度、置信度结果可见表4。复方芪薏胶囊联合中药与免疫炎症指标的改善均有明显关联，且复方芪薏胶囊联合蒲公英、杜仲、猪苓、山药、车前草、黄芩等中药与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、ESR等指标改善的关联置信度明显高于对照组，置信度均在70%以上。

2.5 随机行走模型评价

2.5.1 2组患者抗CCP抗体随机行走模型评价 根据基线资料分析，2组患者在一般情况及内服中药频次、核心处方情况等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。据分析，试验组RA患者抗CCP抗体指标共计687次综合评价记录，其临床意义为RA患者综合指标每改善1分，需行走4.32步；或其正向行走1步，则综合改善率为18.75%；或在评价其临床疗效时，用评价指标实测值乘以0.523 7即为所期望的改善值。对照组患者抗CCP抗体指标共计634次综合评价记录，其临床意义在于RA患者综合指标每改善1分需行走4.76步；或其正向行走1步，其综合改善率为20.12%；或在评价其临床疗效时，以评价指标的实测值乘以0.512 5即为期望改善值。见表5。

2.5.2 2组患者IgM随机行走模型评价 试验组患者IgM共有573次综合评价记录，其临床意义为RA患者综合指标每改善1分，需行走5.12步；或每正向行走1步，其综合改善率为3.45%；或在评价临床疗效时，将评价指标实测值乘以0.116 5即为期望改善值。对照组患者IgM共计有545次綜合评价记录，其临床意义在于RA患者的综合指标每改善1分，需行走7.34步；或每正向行走1步，其综合改善率为2.47%；或在评价临床疗效时，用评价指标的实测值乘以0.073 8即为期望改善值。见表6。

3 讨 论

RA的发病与自身反应性淋巴细胞凋亡障碍有关[7]，抑制凋亡的蛋白分子Bcl-2对CD4+、CD28+T细胞的调节失灵，使自身反应性T细胞克隆过度生长导致RA形成。RA时滑膜细胞大量产生各种炎性细胞因子。其中IL-1、TNF-α为导致滑膜增殖的重要因子[8]；IL-17可诱导破骨细胞分化，抑制滑膜细胞凋亡和促进基质金属蛋白酶的释放，增强炎性细胞的趋化作用以及滑膜细胞的侵袭性[9]，促使RA炎症扩大和慢性化。RA属中医学“痹病”“痹证”范畴，历代有“历节”“白虎病”等别名，其中医病机为脾失健运、正气亏虚、风寒湿热、痰瘀痹阻[10]，病理性质为本虚邪实、痰瘀交阻。刘健依据RA从脾论治的原则，提出“健脾益气、化湿通络”的治疗方法，创制了复方芪薏胶囊，临床疗效显著。

复方芪薏胶囊由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣组成，可益气健牌、化湿通络。方中黄芪有益气养血固表、健脾化湿、除痹之功，薏苡仁亦可健脾利湿、舒筋除痹，两者共为君药；雷公藤为臣药，祛风除湿、活血通络、消肿止痛；蜈蚣祛风止痉、通络止痛、攻毒散结，为佐药。诸药合用，共奏益气健脾、化湿通络之功[11]。由表2可知，2组RA患者IgM、RF、抗CCP抗体治疗前后差值均降低，且试验组降低程度优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。

关联规则是数据挖掘领域中重要的研究方法之一[12]，主要反映了事物之间的关联性挖掘，关联规则的问题可以转换为寻找满足最小支持度和最小置信度阈值的强关联规则过程。由表3、表4可知，复方芪薏胶囊与免疫炎症功能指标的改善有明显关联，且复方芪薏胶囊与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、ESR等指标改善的关联置信度明显高于对照组，置信度均在60%以上。说明复方芪薏胶囊与临床指标的改善关系密切。由表5、表6可知，复方芪薏胶囊联合中药与免疫炎症的改善有明显关联，且复方芪薏胶囊联合蒲公英、杜仲、猪苓、山药、车前草、黄芩等中药与IgA、IgG、IgM、RF、抗CCP抗体、hs-CRP、ESR等指标改善的关联置信度明显高于对照组，置信度均在70%以上。内服中药主要以健脾化湿药黄芪、茯苓、陈皮、炒麦芽、炒谷芽，清热解毒药黄芩、蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁，祛风除湿药豨莶草、透骨草、威灵仙，活血通络药当归、红花、鸡血藤等四类为主，正与RA临床中医证候特点“脾虚湿盛、痰瘀痹阻、虚实夹杂”相应，且复方芪薏胶囊联合中药与指标改善的关联置信度进一步增强，说明雷公藤制剂联合中药内服具有有效性及科学性。

随机行走模型是现今评价疾病干预措施的常用方法，可通过计算随机波动幂律值和行走正向增长率来衡量疗效的好坏[13]。随机行走模型分析显示，2组RA患者抗CCP抗体及IgM的随机波动幂律值提示其免疫炎症指标抗CCP抗体及IgM的变化与患者接受干预措施存在着长程关联，即治疗措施会影响RA患者免疫炎症指标的变化。试验组抗CCP抗体及IgM指标在综合评价指标递增率、综合评价指标记录次数、综合改善率及期望改善值等方面均优于对照组，反映出复方芪薏胶囊改善RA患者抗CCP抗体、IgM的确切作用。

本研究结果显示，复方芪薏胶囊能有效改善RA患者免疫炎症指标，调节RA免疫炎症反应，且联合中药内服与免疫炎症指标的改善存在着更强的关联。而2组患者综合评价指标及接受的干预措施也存在长程关联，试验组实验室指标抗CCP抗体、IgM的改善优于对照组。

4 参考文献

[1] 黄传兵.新风胶囊治疗类风湿性关节炎疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2013，33（12）：1599-1602.

[2] 文建庭，刘健，万磊，等.基于Notch和PKC/NF-κB通路串话研究新风胶囊改善佐剂性关节炎大鼠肺功能机制[J].免疫学杂志，2018，34（7）：553-561.

[3] 王桂珍，刘健，黄传兵，等.新风胶囊联合中药熏洗治疗类风湿关节炎的临床疗效研究[J].时珍国医国药，2018，29（2）：374-376.

[4] 董文哲，刘健，端淑杰.新风胶囊通过调节SOCS1/STAT3/miR326改善类风湿关节炎患者Th17/Treg失衡状态[J].免疫学杂志，2018，34（6）：499-506.

[5] VILLENEUVE E，EMERY P，NAM J.2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis[J].Rev Bras Reumatol，2010，50（5）：481-483.

[6] 潘惠，汪元.类风湿关节炎患者B细胞功能变化及其相关性分析[J].风湿病与关节炎，2018，7（7）：17-20，32.

[7] MORELAND LW，MORGAN EE，ADAMSON TC，et al.T cell recepor peptide vaccination in rheumatoid arthritis：a placebo-controlled trail using a combination of Vbeta 3.Vbeta 4 and Vbeta 7 peptides[J].Arthritis Rheum，1998，41（11）：1919-1929.

[8] 张晓军，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠滑膜组织缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子的影响[J].中医杂志，2014，55（5）：416-419.

[9] 徐慧敏，黄传兵，毛古燧，等.炎症因子在类风湿关节炎合并骨质疏松发病机制中的研究进展[J].风湿病与关节炎，2018，7（6）：63-67.

[10]刘健，纵瑞凯，许霞，等.基于新安医学理论的中药新风胶囊治疗类风湿关节炎的研究[J].风湿病与关节炎，2014，3（11）：5-10，14.

[11]刘健，万磊，黄传兵，等.新风胶囊对类风湿关节炎患者脂蛋白代谢的影响[J].中国中西医结合杂志，2015，35（9）：1060-1064.

[12]崔妍，包志强.关联规则挖掘综述[J].计算机应用研究，2016，33（2）：330-334.

[13]郭锦晨，刘健，忻凌，等.基于随机行走模型评价芙蓉膏外敷联合中药内服对活动期类风湿关节炎患者炎症指标的影响[J].中国免疫学杂志，2018，34（6）：854-860.

收稿日期：2018-09-30；修回日期：2018-11-15