左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗帕金森病的快速卫生技术评估

易湛苗 汤骐羽 邱婷婷 翟所迪,3

（1北京大学第三医院药剂科 北京 100191；2北京大学药学院药事管理与临床药学系 北京 100191；3北京大学医学部药物评价中心 北京 100191；4中国药科大学基础医学与临床药学系 南京 211198）

1 背景

帕金森病（Parkinson's Disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，患者临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状[1]。帕金森病发病的平均年龄为57岁[2]，发病率随年龄增长而升高，预计全球发病人数为五百万[3]，给患者，家庭以及社会带来沉重的经济负担，包括医药费、住院费用和劳动力损失等。

多年来，尽管发展出数种药物治疗和手术治疗方案，但PD仍然无法治愈[4]，现代的治疗手段目的主要在于控制疾病相关症状。左旋多巴为多巴胺前体，是治疗PD运动症状最有效的药物，但是接近70%的左旋多巴口服后在肠粘膜和肝脏被芳香族氨基酸脱羧酶（aromatic amino acid decarboxylase，AADC）分解代谢[5]。越来越多的证据表明，长期使用左旋多巴会引发“剂末”现象、运动症状波动和运动障碍[6]。多巴 脱羧酶抑制剂（dopa-decarboxylase inhibitor，DDCI）（如卡比多巴、苄丝肼）与左旋多巴合用，可增加左旋多巴的半衰期与曲线下药物浓度。恩他卡朋是一种选择性的可逆的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-Omethyltransferase，COMT）抑制剂，半衰期与左旋多巴相似[7]，联用时可对多巴胺受体产生更规律持续的刺激，减少运动并发症的发生。

一系列研究表明，将恩他卡朋与左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂联用可以延长左旋多巴的作用时间，减少左旋多巴的日剂量[8-11]。除此之外，左旋多巴多药联合治疗相比单药治疗能够节省更多花费[12]。恩他卡朋双多巴片（levodopa/carbidopa/entacapone，LCE）是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋组成的一种复方制剂，于2003年在美国批准上市，2013年在中国上市[5]。然而，该药与左旋多巴/DDCI相比，有效性、安全性、经济性如何，有待于进一步研究。

快速卫生技术评估是根据用户需求，针对某一具体问题，简化系统评价的方法，获取当前最佳证据并快速合成证据以满足决策者需求的方法[13]。该技术因获取信息全面（有效性、安全性和经济性等）、评估速度快日益被重视并用于快速决策制定[14]，如新药遴选、药品等卫生技术的准入、支付与引进。因此，本研究运用快速卫生技术评估的方法全面地评价该药的有效性、安全性、经济性和适用性。

2 资料与方法

2.1 纳入与排除标准

2.1.1 有效性和安全性评价

按照PICO-S原则设计，其中研究人群（Patient）、干预措施（Intervention）、对照措施（Compa r ison）、结局指标（Outcome）参见Yi et al[15]于2018年发表的研究。纳入的研究类型（Study）包括随机对照试验（randomized controlled t r ia l，RCT）、卫生技术评估（hea lt h technology assessment，HTA）、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析、药物经济学研究等。

表1 纳入的经济学研究的质量评价

2.1.2 适用性评价

结局指标：人群适用性分析结果。

2.1.3 经济性评价

纳入来自各个国家或地区的研究者发表的比较LCE或左旋多巴/DDCI联合恩他卡朋治疗与左旋多巴/DDCI的经济学研究（语种限制为英语和中文），排除会议摘要。结局指标：节省/增加的花费、患者延长的质量调整生命年（quality-adjusted life-year，QALY）、增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。

2.2 检索策略、文献筛选、数据提取、质量评价、证据合成与分析

参见Yi et al[15]于2018年发表的研究。另外，利用AMSTAR量表评价SR/Meta分析质量[16]，按照CHEERS量表评价纳入药物经济学研究质量[17]。对RCT之外的研究类型采用描述性分析报告研究结果，得出定性结论。

3 研究结果

3.1 文献检索结果

初检中英文数据库共检出5667篇文献，按照纳入排除标准进行逐层筛选，包括剔除重复、阅读题目和摘要初筛及阅读全文复筛后，最终纳入HTA报告1篇、SR/Meta分析1篇、RCT研究7篇和药物经济学研究1篇。

3.2 纳入文献的基本特征

共纳入1篇H TA报告[18]，为加拿大药物和卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）于2008年完成的评估，左旋多巴/卡比多巴/DDCI未能控制的运动功能波动的帕金森病患者，纳入的2项随机对照研究分别比较LCE与左旋多巴/DDCI+恩他卡朋和LCE与左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa，LC）。

共纳入1篇SR[5]，发表时间2010年，该研究以“Stalevo”和“entacapone”作为关键词检索PubMed、Medline和Cochrane数据库，共纳入13项研究（9篇临床研究、3篇综述、1篇药物经济学摘要），涉及PD患者1803例，干预组为LCE，对照组为左旋多巴/DDCI联合或不联合恩他卡朋治疗，结局指标包括帕金森氏病综合评分量表（Unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）、帕金森患者生活质量问卷（Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ）-39、PDQ-8、临床总体印象（Clinical Global Impression，CGI）、生活质量-视觉模拟评分法（QoL-VAS，Quality of life-Visual Analog Scale）评分、剂末现象、“开期”与“关期”、患者偏好。

共纳入7篇RCT研究，Yi et al[15]于2018年发表的研究对这7篇RCT进行系统评价/Meta分析，在此不重复报道RCT研究的基本特征及质量。

共纳入1篇药物经济学研究[19]，该研究通过Markov模型对LCE治疗伴随“剂末”运动波动的PD患者进行10年循环周期的模拟，在英国，分别从整个社会和一个国际医疗服务体系角度，比较（LCE±其他抗帕金森病药）和（左旋多巴/DDCI+按需服用的其他抗帕金森药），以QALY、人均节省的直接成本、ICER为指标进行经济学评价，意愿支付阈值为30000英镑（£30000）。

3.3 纳入文献的质量

总体来讲，纳入的文献研究总体质量良好。纳入的SR在条目1（是否提供了前期设计）、条目5（是否提供纳入，排除文献清单）和条目10（是否评估了发表偏倚的可能性）方面为否，其他条目方面（研究的选择和数据提取是否具有重复性、是否进行全面的文献检索、发表情况是否考虑在纳入标准中、是否描述纳入文献基本特征、是否评价和报道纳入研究的科学性、纳入研究的科学性是否恰当地运用在结论的推导上、合成纳入研究结果的方法是否恰当、是否说明相关利益冲突）为是。纳入的药物经济学研究质量评价情况（见表1）。RCT研究的质量评价结果见Yi et al[15]于2018年发表的研究中的表2。

3.4 有效性评价

CADTH的HTA报告[18]指出，对于轻度症状波动的患者，与左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能够显著改善患者的UPDRS总分。

Poulopoulos et al的系统评价[5]共纳入9项研究，分别为SELECT-TC研究、TC-INIT研究、SR-CL转换研究、Simcom研究、Spanish Stalevo研究、START-M研究、QUEST-AP研究、FIRST-STEP研究和STRIDEPD研究。该系统评价未进行研究的数据合并，故分别描述各项研究结果如下。SELECT-TC研究为一项开放性、单臂、为期4周的研究，共纳入169例平均病程为5.23年的PD患者，研究显示从LC转换为LCE，大多数患者在运动障碍方面有所改善。TCINIT研究为一项随机、多中心、平行组临床试验，纳入165名存在剂末现象、左旋多巴治疗平均5-6年的PD患者，73%的LCE组和76%的LC+恩他卡朋组患者显示CGI改善、UPDRS III评分改善（P ＜0.01），且患者在QoLVAS方面LCE优于LC+恩他卡朋。SR-CL转换研究是随访期1个月的开放性研究，纳入62名平均病程为11年的PD患者，49名完成随访的患者中，42名更倾向于使用LCE，UPDRS III评分较基线改善了4-7分，PDQ-39 ADL改善了6分。Simcom研究是单臂开放性交叉的多中心III期研究，评估从CL+恩他卡朋转换为LCE，纳入52名平均病程为9年的PD患者；研究显示UPDRS总分改善2.5分（P ＜0.01）、UPDRS III改善1.9分（P ＜0.01），但QoL-VAS评分和优选LCE的患者比例（54% vs 31%）差异无统计学意义。Spanish Stalevo研究是一项多中心前瞻性单盲随机临床试验，为期4周，纳入39名PD患者；研究显示转换为LCE后，维持左旋多巴相同的剂量或降低15%-25%的剂量均可增加开期时间、减少关期时间，维持左旋多巴相同的剂量是更为推荐的方案。START-M研究是一项为期6周的开放性研究，纳入平均病程为6.8年的50名PD患者，研究显示，从LC转换为LCE，患者UPDRS总分从46.5分降至36分，其中UPDRS I、UPDRS II、UPDRS III分别降低1.1分、3.6分和4.8分，CGI改善比例为52%（患者自评）和72%（医师评估）。QUEST-AP研究是一项随机双盲平行组多中心研究，为期12周，纳入184名存在非致残性关期由LC转换为LCE的PD患者；研究显示PDQ-8有改善趋势（增加1.4分，P = 0.41），LCE组UPDRS II评分改善（P = 0.032）。FIRST-STEP研究是一项为期39周的多中心随机双盲平行组研究，纳入病程超过5年的PD患者，比较LCE和LC的效果；研究显示LCE在UPDRS II（P = 0.025）、Schwab and England ADL评分（P = 0.003）、CGI评分（P = 0.047）方面均优于LC。STRIDE-PD研究是一项纳入747名PD患者的随机试验，研究显示LCE组的患者发生运动障碍的时间更短且发生率更高。

Yi et al[15]对符合纳入标准的7篇RCT研究进行Meta分析，结果显示，LCE可改善UPDRS II（均数差，mean difference，MD= -1.17，95% CI -1.64至-0.71）、UPDRS III（MD= -1.55，95% CI -2.29至-0.81）、Schwab and England ADL评分（MD=2.05，95% CI 0.85至3.26），但对UPDRS I（MD= -0.09，95% CI -0.23至0.16）、UPDRS I V（MD= -1.49，95% CI -3.80至0.83）、PDQ-8（MD= -0.70，95% CI -1.82至0.43）和PDQ-39（MD= 0.80，95% CI -1.88至3.48）、剂末现象发生频率（RR= 0.89，95% CI 0.77至1.02）方面差异无统计学意义。

3.5 安全性评价

CA DT H的H TA[18]报告指出，既往试验中，并未观察到L C E 较对照组增加总体不良事件发生率。Poulopoulos et al的SR[5]指出，LCE组患者退出率与既往恩他卡朋研究相等，处于可接受范围，在超过10年病程的老年患者中更高。LCE组患者不良事件发生率与既往恩他卡朋研究相似，严重程度为轻中度。Yi et al[15]对7篇RCT研究进行Meta分析显示，严重不良事件发生率和因不良事件退出率LCE组与左旋多巴/DDCI组无显著性差异，总不良事件发生率LCE组较高（风险比，risk ratio，RR=1.33, 95% CI 1.05-1.70）（见表2）。

3.6 适用性评价

欧盟于2003年批准LCE用于左旋多巴/DDCI治疗时出现的“剂末”现象的治疗[20]。美国和日本分别于2013年6月、2014年12月批准LCE用于左旋多巴/卡比多巴治疗时出现的“剂末”症状波动和左旋多巴/卡比多巴联合恩他卡朋给药的替代方案[21,22]。LCE在中国于2012年3月23日获批，2013年上市[23]，用于左旋多巴/DDCI治疗时出现的“剂末”运动症状波动。总的来说，LCE最常用于以下两种情境：（1）左旋多巴/卡比多巴速释片联合恩他卡朋片治疗的换药方案；（2）左旋多巴/卡比多巴片（不使用恩他卡朋）的换药方案。

LCE在中国及欧盟的适用对象为成人帕金森病患者。我国目前上市品种为恩他卡朋双多巴片（II），左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋含量分别为100mg/25mg/200mg（即LCE 100）,商品名为达灵复（Stalevo）。对LCE片过敏、可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁用该药品，非选择性单胺氧化酶抑制剂（例如苯乙肼和反苯环丙胺）禁止与该药品一起使用，选择性单胺氧化酶B抑制剂（如盐酸司来吉兰）可按说明书推荐剂量与本品合并使用，但应注意监测。同时，由于药物相互作用，抗高血压药物、三环类抗抑郁药、多巴胺D2受体拮抗剂、异烟肼、苯妥英、铁盐等与该药物合用时应谨慎。然而，欧盟批准的说明书明确指出，选择性单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）-A、MAO-B抑制剂或非选择性MAO抑制剂之间组合使用时，应禁止与该药合用。

3.7 经济性评价

CADTH的HTA报告[18]指出，考虑到L C E与左旋多巴/卡比多巴联合恩他卡朋的平均血药浓度相似，LCE每片价格为1.56美元，与恩他卡朋200mg剂量价格类似，LCE与速释左旋多巴/卡比多巴联合恩他卡朋方案相比，能够节约左旋多巴/卡比多巴的费用。该建议基于2项RCT的系统评价、1项RCT和4项随机开放性生物等效试验。纳入的药物经济学研究[19]对比了LCE与标准治疗方案（左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂）治疗具有“剂末现象”帕金森病的成本效用。研究纳入的患者治疗开始时平均年龄为66岁，假设LCE的使用可以平均降低10%的左旋多巴剂量。研究结果显示，从社会角度出发，LCE较标准治疗能够增加1.04 QALYs（2.57 QALYs比1.53 QALYs），同时节约直接总成本￡10198/患者/10年（￡59563比￡69671）。从医保支付方角度出发，LCE的ICER为￡3015/QALY（￡3239/1.043 QALYs），低于英国的意愿支付阈值（￡30000/QALY）。表明在英国，从社会和支付方角度考虑，LCE均具有经济性。

LCE在欧盟和日本的医保报销比例较大，在我国只有安徽、广西、浙江、江苏、新疆（含兵团）和江西纳入医保。

4 讨论

在有效性方面，根据HTA[18]报告结果，对于轻度症状波动的患者，与左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能够显著改善患者的UPDRS总分。SR[5]报道，对于出现非致残“剂末现象”或运动障碍的早期PD患者，LCE相较LC能够增强左旋多巴的作用，改善患者生活质量。对RCT研究进行的Meta分析[15]显示，对比左旋多巴/DDCI，LCE能显著改善患者的UPDRS II、UPDRS III、Schwab and England ADL评分。

在安全性方面，对于一般和严重不良事件，HTA[18]报告显示，既往试验中，并未观察到LCE较对照组增加总体不良事件发生率。SR[5]显示，LCE增加早期PD患者的运动障碍发生率，增加有显著运动并发症的晚期PD患者不良事件发生率，与Lyons KE等报道的缓释LC换为LCE后不良事件发生率降低的结论不一致，可能是换算方法缓释LC 50/200 mg换为LCE 37.5/150/200 mg及缓释LC 25/100 mg换为LCE 25/100/200 mg，左旋多巴剂量减少所致，换药后PD患者UPDRS III评分改善；因不良事件退出的人群平均年龄较未退出组大，病程更长，可能是PD为进展性疾病，随着年龄病情逐渐加重，并发症增多，不良事件发生率增高，且随着年龄的增加老年人的机体修复能力、耐受力减弱，故退出率较高。对RCT研究进行的Meta[15]分析显示，LCE严重不良事件和因不良事件退出率与对照组无显著性差异，总不良事件发生风险高于对照组，可能是样本量较小所致。

在经济学方面，加拿大的HTA报告[18]指出，LCE与速释左旋多巴/卡比多巴联合恩他卡朋方案相比，能够节约治疗成本。纳入的药物经济学研究[19]对比LCE与左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗帕金森病的成本-效果比，结果显示，无论从社会角度还是从医保支付方角度，LCE在英国均具有经济性。今后可进一步对中国PD患者进行经济性分析。

5 结论

与左旋多巴/卡比多巴相比，LCE能够改善帕金森病患者UPDRS评分Schwab and England ADL评分、“剂末”现象，不增加严重不良事件发生率和因不良事件退出试验发生率。国外经济学研究显示，与左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂相比，LCE具有一定的成本效果优势，但中国还缺乏相关的经济学模型数据。LCE适用于LC速释片联合恩他卡朋片治疗的换药方案和LC（不使用恩他卡朋）的换药方案。■