右美托咪定对经尿道输尿管镜钬激光碎石术中内脏痛的镇痛作用研究*

肖玉安， 王 林*， 王远军， 李宁怡

(1.贵州医科大学， 贵州 贵阳 550004； 2.贵州医科大学附属白云医院 疼痛科， 贵州 贵阳 550014)

输尿管镜钬激光碎石术虽具诸多优点，但为满足手术视野清晰和术中操作顺利，术中多采取持续加压冲洗、反复探查等方式，往往会引发患者内脏痛，甚至可能增加围术期心血管事件等并发症的发生率[1]。研究表明，在急性或慢性疼痛时，应激或炎症应答都发挥了重要的作用[2]。右美托咪定是一种高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，可降低儿茶酚胺的分泌等，主要用于镇静和镇痛等[3]。目前国内对右美托咪定用于围术期患者急性内脏痛的相关研究鲜见报道，本研究拟通过观察右美托咪定对硬膜外麻醉下经尿道输尿管镜钬激光碎石术中内脏痛的影响，为此类患者选择适宜的麻醉药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获医院伦理委员会批准，患者及家属术前已获告知将接受的麻醉方案，并征得其同意。收集泌尿外科行经尿道输尿管镜钬激光碎石治疗输尿管中或(和)下段结石患者60例，所有患者术前均参照欧洲泌尿外科学会(EAU)2013年发布的尿石症诊断治疗指南和《尿石症诊断治疗指南》[4-5]，并通过B超、尿路平片和静脉尿路造影等影像学相关检查确诊。患者纳入标准：(1)美国麻醉医师协会(ASA)评分Ⅰ～Ⅱ级，(2)心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级，(3)年龄18～60岁，(4)通过B超、尿路平片、静脉尿路造影等确诊为输尿管中或(和)下段结石者。排除标准：(1)严重心肺肝肾功能损害患者，(2)局部或全身严重感染者，(3)凝血功能异常患者，(4)妊娠期妇女，(5)体质指数>25或者<18 kg/m2，(6)周围神经病变，(7)心动过缓，(8)原发性高血压2级以上，(9)未控制的内分泌疾病(甲状腺功能亢进、2型糖尿病等)。采用随机数字表法，将60例患者按是否使用右美托咪定分为右美托咪定组(D组，n=30)和对照组(C组，n=30)，两组患者术前均常规禁饮4 h，禁食8 h，术前均无用药。60例患者由3位医师执行经尿道输尿管镜钬激光碎石术操作。

1.2 麻醉方法

患者入手术室后，予心电监护仪常规监测生命体征。开放上肢静脉通路，输注乳酸钠林格液。两组患者均于L1～2椎间隙行硬膜外穿刺，确认穿刺针置入硬膜外腔隙后，将穿刺针缺口朝向尾侧，注入试验量2%利多卡因4～5 mL,然后朝头侧置入硬膜外导管3.5 cm，确认导管无误后选用0.596%罗哌卡因行连续硬膜外麻醉；待麻醉起效满意(平面控制在T8～S范围)后，D组按1 μg/kg剂量持续泵注同批号右美托咪定5～10 min，患者进入浅睡眠状态，随后按照0.5 μg/(kg·h)速率泵注至术毕；C组则在相同时点持续泵注等容量的生理盐水。

1.3 观察指标

1.3.1围术期疼痛评估 采用视觉模拟评分法(visual anaqlogue scale,VAS)对两组患者围术期疼痛程度进行评估：使用一块长约10 cm标尺，一面刻有10个刻度，两端分别为0、10端；0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛；评估时点分别为术前30 min(T0)、输尿管镜置入时(T1)、加压灌洗及钬激光碎石时(T2)、输尿管支架置入时(T3)、手术结束时(T4)、术后2 h(T5)和术后24 h(T6)。

1.3.2术中镇静情况 采用Ramsay镇静评分评估患者术中的镇静情况。评分标准：1分为清醒，患者焦虑、不安或烦躁；2分为清醒，患者合作、定向力良好或安静；3分为嗜睡，患者仅对命令有反应；4分为浅睡眠状态，患者对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5分为睡眠，患者对轻叩眉间或者强声刺激反应迟钝；6分为深睡眠状态，患者对轻叩眉间或者强声刺激无任何反应。1分为镇静不足，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。评估时间点为T0、T1、T2、T3以及T4。

1.3.3术后舒适度评估 分别于T5及T6时点采用舒适量表(bruggrmann comfort scale,BCS)进行患者舒适度评估。评分标准分5级：0分为持续疼痛；1分为安静时无痛，但深呼吸或咳嗽时疼痛严重；2分为平卧安静时无痛，但深呼吸或咳嗽时轻微疼痛；3分为深呼吸时亦无痛；4分为咳嗽时亦无痛。

1.3.4不良事件发生率 观察围手术期呼吸抑制、血压下降、恶心呕吐、咳嗽和躁动等不良事件发生率情况。

1.3.5血液指标 采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别于术前30 min、T4及T6时点取血，检测患者静脉血血清中去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(N)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及C反应蛋白(CRP)的表达，测定前将所有样本于室温下进行溶化、摇匀，并在同一天对所有血清标本进行测定以消除测定间的差异。

1.4 统计学分析

采用统计学软件SPSS 20.0进行分析，一般资料中连续变量(年龄、体质指数等)比较采用独立样本T检验(正态分布)或者曼惠特尼-U检验(非正态分布)评估，两组一般资料中分类变量(性别等)比较采用χ2检验进行评估；围手术期不同时点疼痛评分等指标因涉及多个时点，为了排除内部相关性，采用重复测量的方差分析进行评估。分别观察分组主效应及时间主效应，并记录两者的交互效应。在交互作用显著的基础上，分别固定时间、分组因素对上述指标在不同分组(时间点)的变化趋势进行评估。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者在性别、年龄、体质指数、病程中位数、结石长径以及结石位置等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组3位手术医师执行手术持续时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=60)Tab.1 Comparison of general information of patients in two groups

2.2 VAS、Ramsay及BCS评分

2.2.1VAS评分 与T0时点相比，C组患者在T1～T6时点VAS评分均升高，D组在T1～T5时点VAS评分均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。除了T0、T6时点外，其余时点两组患者VAS评分C组明显高于D组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2.2Ramsay评分 与T0时点相比，C组患者在T2、T4时点以及D组在T1～T4时点Ramsay评分明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者T0时点Ramsay评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其余时点C组评分均明显低于D组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2.3BCS评分 两组患者BCS评分均为T6时点大于T5时点(P<0.05)。D组T5时点BCS评分显著高于C组，差异有统计学意义(P<0.01);两组T6时点BCS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者围手术期不同时点VAS、Ramsay及BCS评分比较Tab.2 VAS,Ramsay and BCS scores at different perioperative time points in two groups

(1)与同组T0时间点比较，P<0.05；(2)与同时点C组比较，P<0.05

2.3 血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平

与T0时点比较，T4和T6时点C组和D组患者血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平均明显升高(P<0.05)。T0时点两组患者的血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在T4和T6时点，C组患者血清NE、N、CRP以及IL-6水平明显高于D组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者围手术期不同时点血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平Tab.3 he levels of NE,N,IL-6,TNF-αand CRP in the venous blood of the two groups at different time points during perioperative period

(1)与同组T0时点比较，P<0.05；(2)与同时点C组比较，P<0.05

2.4 不良事件发生率

D组患者围手术期不良事件发生率为6.67%，包括寒战1例，躁动1例；C组围手术期不良事件发生率10%，包括咳嗽1例，躁动1例，恶心1例。两组围手术期不良事件总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.218，P>0.05)。

3 讨论

经尿道输尿管镜钬激光碎石术与传统手术相比，具有创伤小，术后恢复快等优点，尤其对于输尿管中下段结石，医师可选择一次性处理，从而弥补影像学检查及传统手术方法的限制[6]。但术中，由于加压灌洗、反复探查等操作，常引发患者内脏疼痛不适，如不加以控制，可能会增加围术期心血管事件等并发症的发生率[1]。对于此类手术，单纯硬膜外麻醉效果尽管拥有诸多优点，但对于内脏疼痛及患者不适感的控制及抑制尚不能达到满意效果，常需辅助其他麻醉药物，如舒芬太尼、咪达唑仑等，但这些药物的应用会增加患者术中躁动、呛咳，甚至呼吸抑制等不良反应的发生风险。因此，必须寻找新的药物进行配合以达到预期效果。

右美托咪定在临床中主要通过静脉注射，主要作用为镇静、镇痛以及抗交感活性等[7]。本研究对右美托咪定的镇静及镇痛效果进行了多时点的动态监测，结果发现使用该药的患者，围手术期Ramsay评分均明显高于对照组，证明右美托咪定可提高镇静效果。一项针对志愿者开展的研究显示，在使用右美托咪定镇静和人类自然睡眠两种状态下的血流信号在功能磁共振成像上非常相似[8]，类似生理睡眠的特点使得患者更容易合作、配合医生指令，本研究也观察到此现象。同时本研究也比较了术中两组患者不同时点VAS评分变化趋势，结果表明单纯硬膜外麻醉，不能很好的满足手术要求，患者术中仍不可避免出现内脏疼痛，患者在加压灌洗及钬激光碎石时点、输尿管支架置入及手术结束时点VAS评分明显增加，说明此类手术中这几个时点是其疼痛最强时点。通过两组患者在同一时点VAS评分比较发现，除了入室、术后24 h两组患者VAS评分无明显统计学差异外，其余各时点变化趋势右美托咪定组VAS评分明显低于对照组。通过术后2 h及24 h对患者进行自我感觉评分及满意度评估，显示右美托咪定组术后2 h患者BCS舒适度评分明显高于对照组，表明加用右美托咪定后，可获得更强镇痛、镇静效果，明显降低患者内脏疼痛，提高其舒适度和满意度。相关研究也发现，右美托咪定能抑制伤害性刺激诱发的脊髓小胶质细胞、星形细胞的激活，从而预防中枢痛觉敏化，并可稳定生命体征，减轻应激反应[9-10]。

目前对右美托咪定镇痛作用的具体机制仍未彻底阐明，但通过既往文献可知，血浆儿茶酚胺是反应机体对伤害性刺激的应激反应指标之一，在应激反应发生时，HPA轴和交感-肾上腺髓质的功能增强，而蓝斑去甲肾上腺素系统则起到“开关”HPA轴的作用[11]。在此过程中，应激、疼痛、儿茶酚胺形成一个正反馈，疼痛往往导致儿茶酚胺分泌增加，而增加的儿茶酚胺则会反过来增加外周感受神经末梢敏感性，使其更为敏感而影响患者疼痛阈值，导致痛感增加。因此，降低疼痛所致的儿茶酚胺分泌理论上有助于降低痛感，减轻患者的自觉症状[12]。在此过程中，应激、疼痛、儿茶酚胺形成一个正反馈，疼痛往往导致儿茶酚胺分泌增加，而增加的儿茶酚胺则会反过来增加外周感受神经末梢的敏感性，使其更为敏感而影响患者的疼痛阈值，导致痛感增加。因此，降低疼痛所致的儿茶酚胺分泌理论上有助于降低痛感，减轻患者的自觉症状[12-16]。本研究发现，尽管两组患者在手术应激阶段仍不可避免出现NE、N的应激性上升，但右美托咪定组的上升幅度明显低于对照组。相关研究表明，炎症与疼痛的关系也极为密切[17-19]。TNF-α等炎症细胞因子通过多种机制参与并介导了疼痛的发生及发展，在炎症应答过程中起重要作用，并起到放大患者疼痛的作用。TNF-α是全身炎症反应最早产生的细胞因子，在炎症介质的释放过程中起核心作用，能够诱发IL-6以及继发性炎性介质的释放，激发炎症连锁反应[20]。而IL-6主要是由多种淋巴细胞以及非淋巴细胞产生的，在诱导肝脏合成急性相反应物方面有着重要作用，在患者受到外界创伤刺激时，IL-6可诱导肝脏产生CRP，其两者升高程度的大小以及持续时间的长短与患者受到创伤的严重程度成正比，创伤越严重，升高程度就越明显。故IL-6与创伤应激程度存在着较为密切的关系，是发生组织损伤时机体出现急性反应和介导宿主免疫应答的敏感标志物，也是临床证明创伤应激程度比较理想的指标，能够客观反映手术应激情况[21]。此外，手术所致的组织损伤还可导致大量坏死物质的产生，并生成三磷酸腺苷及启动损伤相关的分子模式，这些物质的产生及激活可促进炎症应答通过一系列的复杂分子基质导致周围神经元兴奋阈值降低，兴奋敏感性增加，最终导致外周敏化[22-23]。本研究结果表明，术前两组患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平差异不明显；但在手术结束及术后24 h，对照组血清IL-6和CRP水平明显高于右美托咪定组，而在手术结束时血清TNF-α水平也明显高于右美托咪定组。同时，在手术结束时，两组患者IL-6、TNF-α以及CRP均明显增加，甚至在术后24 h，这种增加趋势尽管有所下降，但仍高于术前。因此，从机制的推断而言，右美托咪定可能通过抑制炎性应激因子的分泌，并进而打断此类因子所致的神经递质释放，最终影响腹部内脏痛的神经传导途径，从而起到降低腹部内脏痛的作用。

综上所述，右美托咪定减轻经尿道输尿管镜钬激光碎石术中患者的内脏疼痛，可能与其降低NE、N的分泌及IL-6、TNF-α、CRP的表达有关。