奥曲肽联合凝血酶治疗肝硬化合并上消化道出血的疗效及对患者止血效果、不良反应的影响

吴亚玲，朱建勋，陈艳艳

肝硬化是由酒精、病毒性肝炎、血吸虫病等因素引起的肝脏进行性、弥漫性、纤维性病变[1]。该疾病早期无明显症状，随病情进展除引起不同程度的肝功能障碍外，亦可引起门静脉高压，导致上消化道出血[2]。文献显示，上消化道出血中由肝硬化门静脉高压引起的约占25%，起病急，病情凶险，致死率较高[3]。多数患者可经内科保守治疗和内镜下积极治疗有效止血，未能止血者则需行介入治疗或手术治疗。凝血酶作为一种具有促凝级联反应作用的生物活性蛋白，在消化道出血、术中不易结扎的小血管止血中应用广泛[4]。生长抑素(somatostatin, SST)因可降低门静脉压力在上消化道出血治疗中发挥了重要作用[5]。奥曲肽(octreotide, OCT)作为人工合成的SST类似物，较SST半衰期更长，可能对提升止血效果有一定帮助[6]。对此，本研究观察OCT联合凝血酶在肝硬化合并上消化道出血中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2017年9月宜昌市妇幼保健院和宜昌市第二人民医院收治的肝硬化合并上消化道出血患者96例。纳入标准：①符合《实用内科学》[7]中肝硬化合并上消化道出血诊断标准者；②年龄18～70岁；③经宜昌市妇幼保健院和宜昌市第二人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均自愿签订知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤或严重心肾功能不全者；②妊娠哺乳期妇女；③有血液系统疾病者；④对本研究药物过敏者；⑤精神智力障碍者。将纳入患者按随机数表法分为OCT+凝血酶组(研究组)和SST+凝血酶组(对照组)，各48例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 常规治疗

两组患者均禁食，实施吸氧、抗休克、输血、维持水电解质和酸碱平衡、保肝、抑酸等积极治疗措施。

1.2.2 研究组

在常规治疗基础上予以OCT(生产企业：武汉人福药业有限责任公司，规格：0.1 mg，批准文号：国药准字H20100099)治疗，0.1 mg静脉注射后，以25 μg/h持续静脉滴注，在控制出血(一般为12～14 h)后继续用药2～3 d防止再出血；同时予以凝血酶(生产企业：三九集团昆明白马制药有限公司，规格：200 U，批准文号：国药准字H53021115)10 U/mL经胃管灌注，每隔4 h 1次，持续3 d。

1.2.3 对照组

在常规治疗基础上予以SST(生产企业：深圳翰宇药业股份有限公司，规格：3 mg，批准文号：国药准字H20045274)治疗，0.25 mg缓慢静脉注射后，立即以0.25 mg/h的速度静脉滴注，在控制出血后继续用药2～3 d防止再出血；同时予以凝血酶10 U/mL经胃管灌注，每隔4 h 1次，持续3 d。

1.3 观察指标

治疗3 d后评估临床疗效；观察止血情况(止血时间、输血量、再出血情况)，再出血率为止血成功后1 d内再次发生黑便、呕血情况患者比例。于治疗前及治疗3 d后采用飞利浦IE33型彩色多普勒超声诊断仪检测两组患者门静脉、脾静脉血流量，血流量=血流速度×π×60×血管内径×1/2。于治疗前及治疗后3 d采集患者清晨空腹静脉血3 mL，离心分离血清，采用Olympas AU5400全自动生化分析仪检测两组患者肝功能指标[谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)]水平。观察患者不良反应发生情况。

1.4 疗效评估标准[8]

显效：生命体征平稳，用药24 h后黑便、呕血等临床症状及体征基本消失，血红蛋白、红细胞数量未继续下降，48 h后潜血试验阴性，大便转黄；有效：生命体征平稳，用药48 h后上述症状及体征改善，72 h后潜血试验阴性；无效：生命体征不稳定，用药48 h后上述临床症状及体征未见明显改善，存在出血情况。总有效率=(显效+有效)/n×100%。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组总有效率为93.75%，显著高于对照组的77.08%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组止血情况比较

研究组止血时间、输血量及再出血率均小于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组止血情况比较

2.3 两组门静脉、脾静脉血流情况比较

治疗3 d后，两组门静脉、脾静脉血流量均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 两组门静脉、脾静脉血流量比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

2.4 两组肝功能指标水平比较

治疗3 d后，两组血清AST、ALT、TBil水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表5。

2.5 两组不良反应发生率比较

3 讨论

上消化道出血是肝硬化较危急的并发症。既往我国因健康意识缺乏，卫生条件较差，肝炎发病率较高，病毒性肝炎肝硬化及寄生虫性肝硬化较常见，近年来酒精性肝硬化亦呈上升趋势，肝硬化所致的上消化道出血发病率相应升高，严重威胁人们的身体健康和生命安全[9]。药物治疗为常用、有效的上消化道出血治疗方法，但关于肝硬化合并上消化道出血的药物治疗选择较多，合理选择药物治疗方案对保证或提升止血效果和治疗安全性有重要意义[10]。

表5 两组T1、T2时血清AST、ALT、TBil水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

凝血酶是通过激活牛血或猪血中提取凝血酶原制备的凝血酶无菌冻干品，具有良好的促凝级联反应作用，在消化道出血、术中不易结扎的小血管止血中应用广泛[11]。文献显示，凝血酶可直接作用于凝血过程的第3阶段，激活促凝血球蛋白原促凝血酶原激酶原、抗血友病球蛋白C等凝血因子，促进出血部位纤维蛋白原分解，转变为纤维蛋白，形成不溶性网状交联多聚体凝块[12]。不溶性网状交联多聚体凝块附着于出血部位促进血液成分沉积，使血液凝固，阻塞出血部位发挥止血作用。其亦可促使创面已流出血液形成血块，在增强止血作用的同时也可发挥隔离胃酸侵蚀的作用[13]，于黏膜修复有利。相关研究发现，凝血酶还可通过促进血小板释放促进血管上皮细胞生长和血液凝固，并可促进上皮细胞的有丝分裂，对加速创面愈合有一定帮助[14]。但凝血酶需直接与创面接触方可发挥作用，经胃管灌注时，可能受患者呕吐、消化道酸碱度、血流冲击等方面的影响，于治疗不利[15]。

SST为人工合成环状十四氨基酸肽，与天然SST化学结构全相同。其可以其降低肝脏的代谢、减少肝血流量作用显著降低门静脉压力，有效改善肝硬化门静脉高压所致的上消化道出血[16]。同时，SST可减少胃、十二指肠黏膜等处血流量，对改善上消化道出血有一定帮助。此外，动物研究表明，其还可抑制胃酸、胃蛋白酶活力和胃肠动力，减少胃酸、胃蛋白酶对血凝块中纤维蛋白的影响，有助于降低再出血危险[17]。OCT作为一种天然内源性SST类似物，半衰期较天然抑素长30倍[18]。庄建荣等[19]研究发现，OCT较SST具备更强的抑制胃酸分泌作用，在减轻胃酸对出血部位血管的侵蚀、抑制血管损害破裂和破裂口处血凝块脱落等方面较SST更具优势。本研究中，予以OCT联合凝血酶治疗的研究组总有效率、止血情况及门静脉和脾静脉血流量改善情况均优于予以SST联合凝血酶治疗的对照组，提示OCT联合凝血酶药物治疗方案可显著提高疗效，改善止血情况、门静脉及脾静脉血流情况，在肝硬化合并上消化道出血治疗中更具优势。本研究还发现，研究组血清AST、ALT、TBil水平改善情况优于对照组，且两组不良反应发生率无明显差异。提示OCT联合凝血酶药物治疗方案对改善患者肝功能有一定帮助，安全性良好。Du等[20]研究也发现，生长抑素类药物可通过调整细胞膜的结构和功能、提高肝细胞的自由基清除能力等作用发挥抗损伤和肝细胞保护作用，且OCT在改善肝细胞损伤方面较SST具有更强效果，与本研究基本一致。

综上所述，OCT联合凝血酶药物治疗肝硬化合并上消化道出血可显著提高疗效，改善门静脉及脾静脉血流情况和患者肝功能，安全性良好，对肝硬化合并上消化道出血治疗有重要意义。