铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑对胃溃疡患者微血管形态及再生黏膜组织的影响

杨兴平,李梦元

胃溃疡(gastric ulcer，GU)是消化道常见疾病，发病率约0.85%，在我国属于高发疾病，好发于男性[1]。随着对幽门螺杆菌根除治疗的广泛研究和质子泵抑制剂的应用，胃溃疡临床治愈率已明显提高，但易复发性仍是当前难题[2]。在GU愈合中，位于黏膜下的组织构造和运行机制痊愈是愈合的重要因素，而非局限于其表面的愈合[3]。临床上广泛使用艾司奥美拉唑治疗胃溃疡，通过抑制H+-K+-ATP酶的活性可提高溃疡的愈合，但如果过度使用该类药物，可能会并发各种消化道的疾病，如感染、胃炎等[4-5]。铝碳酸镁是一种能够与胆酸相结合的药物胃黏膜保护药，能够吸附和结合胃蛋白酶，直接抑制其活性，有利于溃疡面的修复，同时铝碳酸镁可结合胆汁酸和吸附溶血磷脂酰胆碱，防止其损伤和破坏胃黏膜，并起到了综合胃酸、保护胃黏膜的作用[6]。铝碳酸镁使得前列腺素E2(PGE2)的含量上升，促进胃黏膜更好的发挥保护作用。同时，其还可以让黏膜表皮细胞生长因子(EGF)得到释放，从而使得下层疏水层内磷脂增多，这能够减轻H+反渗而导致的胃黏膜损伤。铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑治疗胃溃疡效果是否显著，以及提高成人胃溃疡黏膜愈合质量，目前尚缺乏临床试验和客观评价指标[7-9]。本研究以广元市第一人民医院120例患者作为研究对象，进行随机对照研究，应用内镜窄带成像术(NBI)观察胃壁的黏膜再生、微血管形态变化，从再生黏膜组织结构与功能成熟度方面探讨铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑治疗成人胃溃疡黏膜愈合质量，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广元市第一人民医院2016年6月至2017年12月确诊的胃溃疡患者120例，按照随机数字法分为联合组(63例)和单药组(57例)。联合组患者采用口服铝碳酸镁片和艾司奥美拉唑镁肠溶片治疗，单药组患者采用口服艾司奥美拉唑镁肠溶片治疗。联合组中，男30例，女33例；年龄 22～65岁，平均(43.42±2.78)岁；病程 1～8年，平均(4.35±1.36)年。单药组男31例，女26例；年龄21～67岁，平均(43.32±2.68)岁；病程 1～9年，平均(4.85±1.68)年。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准

①符合《消化性溃疡病诊断与治疗规范》[10]中胃溃疡诊断标准；②内镜检查显示胃黏膜溃疡；③年龄>20岁；④近1个月内无用药史；⑤无其它重要脏器疾病；⑥无消化道溃疡或手术史；⑦本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准

①严重的心肝肾功能不全患者；②溃疡合并出血、穿孔、梗阻等并发症；③对研究药物有禁忌症者。

1.3 治疗方法

联合组患者给予铝碳酸镁(西安嘉博盈生物科技有限公司生产， 0.5 g×10片/盒，国字准号H20059906)1 000 mg，每日3次，联合艾司奥美拉唑[生命科技(中山)生物药业有限公司生产，10 mg×36片/盒，国字准号H20044871]20 mg，每日2次。单药组患者给予艾司奥美拉唑20 mg，每日2次。两组患者治疗疗程均为8周，两组中幽门螺杆菌阳性者给予艾司奥美拉唑+胶体果胶铋+阿莫西林+克拉霉素根除治疗14 d，联合组则在幽门螺杆菌根除治疗期间加服铝碳酸镁片。

1.4 观察指标

①微血管形态：在治疗后于NBI放大内镜下观察患者胃黏膜微血管形态，根据相关标准[11]，将黏膜微血管网分为未见、不规则、规则以及粗大四种类型。②胃溃疡黏膜表面胃小凹形态：应用NBI放大内镜，依据Sakaki等的标准[12]，胃小凹形态分为A型(圆点状)、B型(细条状)、C型(分支状)、D型(卵圆状或斑块状)、E型(指状、绒毛状)和F型(结构紊乱或无结构)。其中A、B型为胃小凹形态优级，其他为非优级。③再生黏膜组织：两组患者在治疗前后均取同一部位胃溃疡周围黏膜，取下的组织经石蜡切片处理,HE染色后于光学显微镜(倍数为400倍)下观察组织形态结构、炎症细胞浸润情况等，参照Pan标准[13]进行3级评估，绒毛、上皮完整，腺体较多，组织结构形成较佳，微血管数量多，炎症细胞轻度浸润为优级；绒毛粗糙或上皮完整性欠佳，腺体较少，组织结构紊乱，微血管数量较少，炎症细胞中度浸润为良级；仅几个新生上皮细胞，上皮完整性差，腺体少或无，微血管数量少，炎症细胞重度浸润为差级。④分别于治疗前后采集两组患者外周静脉血，离心分离血清，以硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(MDA)水平，酶联免疫吸附法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，硝酸还原比色法检测血清一氧化氮(NO)水平。

1.5 疗效评价

根据相关文献[14]评估疗效，内镜检查显示原溃疡和周围炎性反应全部消失为痊愈；内镜检查显示原溃疡完全消失，而炎性反应仍存在，即S1或S2期为显效；内镜检查显示原溃疡面积缩小≥50%为有效；内镜检查显示原溃疡面积缩小<50%为无效。总有效率=痊愈+显效+有效。

1.6 统计方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组治疗总有效率为98.41%，显著高于单药组的87.72%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组微血管形态比较

治疗后，联合组微血管网规则率明显高于单药组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组胃小凹形态比较

表2 两组治疗后微血管形态比较[n(%)]

A：NBI放大内镜(×100)下胃小凹呈规则细条状；B：NBI放大内镜(×100)下胃小凹呈规则圆点状

2.4 两组再生黏膜组织成熟度比较

治疗后，联合组再生黏膜组织成熟度优级率显著高于单药组(P<0.05)，见表3、图2。

2.5 两组血清学指标比较

治疗前，两组MDA、SOD和NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组MDA水平低于单药组，SOD和NO水平高于单药组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组再生黏膜组织成熟度比较 [n(%)]

C：再生黏膜组织腺体少，排列紊乱，微血管数量少，炎症细胞浸润严重，成熟度差级(HE染色×400)；

组别nMDA(μmol/L)SOD(U/L)NO(μmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组637.52±1.133.71±1.05∗51.16±6.36102.34±12.26∗51.18±7.4468.34±6.70∗单药组577.66±1.325.56±1.12∗52.18±6.4493.62±12.58∗50.27±7.3157.75±5.23∗t值-0.6269.3380.8723.8430.6759.580P值-0.5330.0000.3850.0000.5010.000

注：*与治疗前比较，P<0.05

3 讨论

胃溃疡是消化系统中最常见疾病，好发于胃小弯，病因多为幽门螺杆菌感染。临床表现多为上腹部疼痛或胸骨、剑突后疼痛，病情严重者会引起溃疡穿孔或出血。目前多使用抑酸药、质子泵抑制剂等常规治疗，其愈合过程包括：溃疡面缩小、表皮生长因子生长、肉芽及新生血管生成、溃疡面被再生的上皮覆盖、上皮重构等，同时伴随黏膜微血管网重建[15]。Tarnawski[16]研究表明：溃疡愈合质量会影响GU复发，机体超微结构非正常活动是GU复发病理基础。

艾司奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，抑酸效果极佳，通过口服进入血液中，弥散进人胃壁细胞内，与H+-K+-ATP酶有效结合，使泵分子失活，抑制胃酸分泌，对于治疗GU，其疗效、预后、溃疡愈合质量显著[17]。但对于胃溃疡患者来说，胃内部组织的治愈效果弱于患者临床症状的好转，临床症状虽然得到改善，但胃黏膜常表现为黏膜厚度偏薄，腺体扩张明显，间质纤维组织增加过多，从而降低了胃黏膜对攻击因子的防御能力，铸就了消化性溃疡复发的病理学基础，这也与溃疡复发往往多发生在原来部位的相解释吻合[18]。铝碳酸镁是临床上常用的胃黏膜保护剂，具有中和胃酸、结合胆汁酸保护胃黏膜的作用，还可吸附于胃蛋白酶上，抑制胃蛋白酶活性，有利于溃疡的修复[19]。本研究从胃溃疡患者微血管形态、胃小凹形态及再生黏膜组织等方面探讨胃溃疡的黏膜愈合质量，发现铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑对微血管形态、胃小凹形态及再生黏膜组织成熟度改善效果较单用艾司奥美拉唑明显，提示铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑更能够促进血管生长，清除幽门螺杆菌，促使胃小凹形态良性改变，从而加快黏膜优质愈合。原因可能与铝碳酸镁可以中和胃酸，结合胆汁酸、胃酸蛋白酶等阻断其活性，继而保护胃黏膜，加快溃疡愈合。研究指出，胃溃疡患者易发生免疫功能障碍，使得氧自由基清除能力减弱，机体损害加重[20]。MDA是机体内不饱和脂肪酸在脂质过氧化作用下形成的最终产物，可使细胞变性、坏死。SOD属于重要的酶类抗氧化物，其水平越高表示，表示机体抗氧化能力越强。NO是血管内皮释放的炎性介质，抗氧化作用显著，可保护胃黏膜。本次结果中，联合组治疗后血清MDA水平低于单药组，SOD和NO水平高于单药组，提示联合用药更能够有效清除氧自由基，提高多种抗氧化因子活性。

综上所述，铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑，能够明显优化黏膜微血管网形态，并且促进新生血管、胶原纤维的生成，从组织学和功能学，提高GU愈合质量。因此，铝碳酸镁联合艾司奥美拉唑值得推广，但也需要根据患者具体情况选择合适的治疗方案。