HPV阴性宫颈胃型腺癌一例并文献复习

张叶璇，赵艳晖

宫颈胃型腺癌（gastric type adenocarcinoma of the uterine cervix，GAS）为一类罕见的宫颈黏液腺癌，其恶性程度高、预后往往较差，且通常与人乳头瘤病毒（HPV）感染无关。高分化的GAS又被称为微小偏移型腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA），而宫颈腺体小叶增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）被视为GAS和MDA的前期良性病变。GAS常见的临床特征有：阴道水性分泌物、不规则下腹痛、CA199升高、病灶多位于宫颈管较深处、更易侵及周边及远处器官，宫颈外观上常可表现为临床无明显异常或球形增大。在GAS中，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及p16免疫染色常为阴性，而显示出对黏蛋白MUC6、细胞角蛋白7（CK7）及HIK1083免疫阳性的胃型黏蛋白表型。该病的筛查及早期诊断方法有限，患者的临床分期较晚，5年生存率较低。HPV相关型宫颈病变防治的不断普及使GAS等HPV非相关型病变发病率相对升高。本文报道 1 例 ER（-）、PR（-）、MUC6（+）、CK7（+）、HPV阴性的ⅠB1期GAS。

1 临床资料

患者 女，51岁，因发现宫颈病变3 d，于2018年7月20日入住吉林大学第二医院妇产科。患者绝经6年。自述半个月前劳累后出现阴道不规则出血，量少，于2018年7月11日就诊于我院门诊，HPV检测结果为阴性，未行液基薄层细胞学（TCT）检测，后行阴道镜下宫颈管骚刮术，2018年7月17日病理回报：（宫颈管）考虑为胃型腺癌，请结合临床，建议再检或再行免疫组织化学（免疫组化）染色进一步分析。免疫组化染色结果：ER（-）、PR（-）、增殖细胞相关核抗原（Ki67）阳性率50%。入院后妇科检查见宫颈体积增大，表面欠光滑，质硬。子宫前位，正常大小，活动良好，形状规则，质中。双侧骶韧带及主韧带未扪及明显增厚，双侧附件未触及明显异常，无明显压痛。磁共振盆腔平扫加增强加弥散（图1）示：宫颈区见不规则肿块影，边缘不清，向上累及宫体，子宫结合带不连续，子宫肌层受侵，病灶周围宫颈基质受侵，增强后病灶有不均匀弱强化，病灶前缘脂肪间隙欠清晰，双侧髂血管及腹股沟区未见明显直径＞1 cm的肿大淋巴结影。肛门区可见结节样稍短T1长T2信号，弥散加权成像（DWI）呈高信号，增强无强化。影像诊断：宫颈癌侵犯宫颈基质、子宫体部及宫旁，肝门区囊性病变，考虑良性，请结合临床。宫颈肿瘤标志物：肿瘤相关抗原CA199为287.36 U/mL（参考值范围：0~37 U/mL），而癌胚抗原（CEA）3.51 ng/mL（参考值范围：0～5 ng/mL）、肿瘤相关抗原CA125为8.70 U/mL（参考值范围：0～35 U/mL）、肿瘤相关抗原CA153为8.4 U/mL（参考值范围：0～31.3 U/mL）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）为 0.20 ng/mL（参考值范围：0～1.5 ng/mL），均未见异常。宫颈HPV-DNA检测结果为阴性。术前临床诊断：宫颈癌ⅠB1期。于2018年7月24日行经腹广泛性全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结清扫术，术中剖视子宫及宫颈管，见肿瘤侵及宫颈深层，切除阴道壁未见明显异常。术后常规病理回报（图2）：宫颈黏液腺癌，胃型，浸润宫颈全层，脉管未见确切浸润，阴道断端及宫旁组织未见癌，子宫平滑肌瘤，萎缩性宫内膜。双侧附件未见癌，淋巴结（转移淋巴结数/标本中总淋巴结数）为左闭孔（0/2）、右闭孔（0/10）、左髂内（0/2）、右髂内（0/3）、左髂外（0/1）、右髂外（0/4）、左髂总（0/1）、右髂总（0/1）、左腹股沟深（0/3）、右腹股沟深（0/3），均未见癌转移，pTNM（T 为原发灶，N为淋巴结，M为远处转移）分期为T1b1N0Mx。免疫组化染色结果：ER（-）、PR（-）、Ki67 阳性率 35%、黏蛋白 MUC6（+）、CK7（+）、CK20（-）、尾型同源盒基因 2（CDX2）（散在+）、IgG 抗体唾液酸黏蛋白 D2-40（-）、血管标志物 CD31（-）、抑癌基因P53（部分+）。术后第7天，无化疗禁忌证，征得患者家属同意，给予紫杉醇（护佑，扬子江医药集团有限公司）250 mg、洛铂60 mg化疗。化疗后一般状态良好，各项检验结果未见明显异常，于术后第8天出院。现患者行同期放化疗，术后随访中，未见复发。

2 讨论

宫颈恶性肿瘤为女性常见恶性肿瘤之一，其中腺癌约占20%～25%，并有上升的趋势。2014年世界卫生组织（WHO）将宫颈腺癌分类为：通常型宫颈原位腺癌（endocervical adenocarcinoma，usual type，简称为UEA）、黏液腺癌、绒毛管状腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞癌、浆液腺癌、中肾细胞癌及神经内分泌癌与腺癌混合型。其中黏液腺癌又分为：胃型、肠型及印戒细胞型[1-2]。HPV感染是宫颈癌前病变及恶性病变的重要相关因素。研究表明，94%的宫颈原位腺癌、85%的腺鳞癌及76%的腺癌为HPV阳性[3-4]。因此，又可将宫颈腺癌根据是否与HPV感染相关分为HPV相关型、HPV非相关型及HPV相关性争议型。在西方国家中，HPV非相关型腺癌占腺癌总体约10%，包括GAS、透明细胞癌及中肾细胞癌[1]。可见GAS为一较罕见的黏液腺癌亚型。有理论认为MDA为一种高分化的GAS，而LEGH为GAS和MDA的前期良性病变[1]。

在临床特征上，Nakamura等[5]研究的322例宫颈恶性肿瘤患者中，GAS患者与非GAS患者比较，年龄和临床分期无明显差异。而GAS患者更易出现阴道水性分泌物、不规则下腹痛，且一般症状较非GAS患者更明显。2组患者间SCC、CEA、CA125差异无统计学意义，而GAS患者中CA199升高者占更大的比例。本例患者肿瘤标志物中仅CA199升高，而CEA、CA125、CA153及SCC值均在参考值范围内。Ali等[6]的研究比较了GAS与UEA的磁共振成像（MRI）显像特点，发现86.70%的GAS病灶位于宫颈管较深处，而分别为52.50%及75%的UEA及宫颈鳞癌病灶位于更接近于宫颈外口处。此外，GAS患者的宫颈常可表现为临床无明显异常或球形增大，使得GAS的早期诊断更为困难。本例患者妇科检查见宫颈体积增大，表面欠光滑，质硬，但宫颈表面未见明显外生型肿物。可见必要时阴道镜下进行宫颈管搔刮具有重要意义。

图1 磁共振平扫、增强及弥散加权图

图2 患者病变组织切片病理图（HE染色）

在细胞形态学上，与UEA常表现为嗜碱性染色的细胞质不同的是，GAS通常为透明或苍白色的嗜酸性细胞质，其中含有大量胃型黏蛋白，并具有明显的细胞边界[1，7]。研究表明单层蜂巢样板层、空泡或泡沫样细胞质、囊泡状核及明显的核仁在GAS患者中更常见[8]。另有研究表明，与HPV相关型宫颈腺癌不同，ER、PR及p16免疫染色在GAS中常为阴性。GAS、MDA及LEGH表现为对MUC6、CK7及HIK1083免疫阳性的胃型黏蛋白表型[3，7]。研究发现在宫颈腺癌、UEA及GAS3组患者中，p16阳性率分别为76%、93%和0%，HPV感染率分别为74%、90%和0%，而HIK1083阳性率分别为36.8%、24.1%和100%。差异均有统计学意义（P＜0.05）[9]。本例患者表现为：ER（-）、PR（-）、MUC6（+）、CK7（+）。基于以上免疫组化特征，日本已将一项利用胃型黏蛋白单克隆抗体HIK1083的乳胶凝集实验商业应用，以筛选宫颈分泌的胃型黏蛋白，具有很高的敏感度及特异度，有助于GAS及相关癌前病变的筛查及早期诊断[1]。

GAS与其他类型腺癌相比具有更高的恶性程度，这意味着其临床分期更晚、预后更差。研究表明，将 GAS（n=39）与 UEA（n=139）患者对比，大多数GAS/MDA患者处于晚期（59%，Ⅱ～Ⅳ期），只有41%为Ⅰ期，而89%的UEA患者为Ⅰ期，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。且GAS病灶累及子宫体、卵巢、阴道、盆壁、网膜及远处转移的概率更高。Ⅰ期UEA的5年生存率为96%，而Ⅰ期GAS只有62%[1]。随着近年对HPV的研究及公众认知不断加深，HPVDNA检测更多地应用于宫颈恶性肿瘤的筛查中，HPV相关的宫颈鳞状上皮内病变（SIL）及恶性病变的检出率得到有效提高，HPV疫苗的应用将有助于降低其发病率。但值得注意的是，与HPV感染无关的宫颈病变发病率将会相对性地升高。

综上所述，GAS是一种罕见的特殊类型的宫颈黏液腺癌，其肿瘤发生途径尚未明确。GAS有两个重要的特点：一是透明或苍白色的嗜酸性细胞质，其中含有大量胃型黏蛋白，并具有明显的细胞边界；二是通常与高危型HPV感染无关。ER、PR及p16在GAS/MDA中为阴性，p16在极少数LEGH中表达，而 MUC6、CK7及 HIK1083在绝大多数 GAS/MDA中为阳性。GAS较UEA具有更非特异性的临床表现，其恶性程度较高，病程进展快，预后较差。相对于其他常见的宫颈恶性肿瘤，其筛查手段更为有限，早期诊断更为困难。具有高敏感度及特异度的利用单克隆抗体HIK1083的检查方法将有助于GAS的诊治。随着HPV相关宫颈病变筛查及HPV疫苗的不断应用，GAS等HPV非相关型病变的发病率将相对性增高，需引起相关医学工作者的重视及不断深入性研究。