宫颈透明细胞癌13例临床分析

胡瑞，侯文静，张梦真

宫颈透明细胞癌（clear cell adenocarcinoma of cervical，CCAC） 是一种特殊类型的宫颈腺癌（adenocarcinoma of cervix，AC），约占 AC 的 4%[1]，其恶性程度高，预后较差，发病机制尚不明确，现多认为与宫内己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）暴露有关。因其发病率极低，临床病例资料较少，目前尚无统一规范的治疗方案，预后影响因素也不明确。本文将郑州大学第一附属医院近年收治的13例CCAC患者进行了回顾性分析，探讨该病的临床病理特征、治疗方式及预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料13例患者平均年龄（53.6±13.9）岁。临床表现：不规则阴道出血7例，接触性阴道出血4例，阴道分泌物增多1例，异常阴道排液1例。体征：2例宫颈无明显变化，3例宫颈管内肿物，7例肿物外生性生长，1例盆腔包块。根据2009年国际妇产科联盟（FIGO）分期，ⅠA1期1例，ⅠB1期5例，ⅡA1期2例，ⅡA2期2例，ⅡB期2例，ⅢB期1例。仅9例治疗前行肿瘤标志物检测[包括CA125、CA199、癌胚抗原（CEA）]，3例 CA125升高，3例 CA199升高，1例 CEA 升高，其余2例未见异常。9例行人乳头瘤病毒（HPV）检测，6例（66.7%）阴性，2例（22.2%）HPV16型阳性，1例（11.1%）其他高危型阳性。2例行液基细胞学检测（TCT），其中1例宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL），1例良性反应性病变。所有患者均否认宫内DES暴露史。

1.2 治疗方法13例患者中，12例接受手术治疗，其中11例行根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术，3例接受术前新辅助化疗，5例接受术后放疗同步化疗，2例术后单纯化疗，1例术后辅助放疗，1例（6岁）儿童患者行宫腔镜检查+宫颈肿瘤电切术，术后单纯化疗；1例（ⅢB期）单纯放疗。化疗方案均采用铂类为基础的联合化疗。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行分析，以Kaplan-Meier法描述生存曲线。

2 结果

2.1 病理结果12例手术患者术后病理结果显示，淋巴结转移5例，脉管见癌栓3例，浸润深度大于1/2宫颈厚度者6例，所有患者均未有宫旁浸润。

2.2 随访结果所有患者均电话随访（无失访），中位随访时间24个月（6～60个月）。4例死亡，其中1例ⅠB1期，2例ⅡA2期，1例ⅢB期，均死于多发转移引起的多脏器功能衰竭。2例存活但多发转移，7例存活未复发及转移，见表1和表2。13例患者中位无进展生存期（progress free survival time，PFS）26个月，中位总生存期（overall survival time，OS）33 个月，第1、2、5年累积生存率分别为12/13、11/13和9/13，无进展生存率及总生存率见图1和图2。

3 讨论

3.1 病因CCAC是一种罕见的妇科恶性肿瘤，具有双峰年龄分布特点，分别为17～37岁（中位年龄26岁）、44～88岁（中位年龄 71岁）[2]，儿童时期发病率极低，发病机制不明确，目前认为与宫内DES暴露有关，现DES作为孕期禁用药物数十年，CCAC发病与DES暴露史之间的相关性已不明显，本文所有患者均否认DES暴露史。CCAC与HPV感染是否有关，说法不一。Pirog等[3]研究显示CCAC 100%存在HPV感染，且大部分为HPV18型；谭玉婷等[4]对CCAC患者行HPV检测均为阴性。本文9例行HPV检测的患者中，6例（66.7%）阴性，2例（22.2%）16型阳性，1例（11.1%）其他高危型阳性，未发现HPV感染与CCAC之间的确切关系。Hiromura等[5]报道过1例CCAC与宫颈子宫内膜异位症并发的病例，推断CCAC可能与宫颈子宫内膜异位症有关。此外，遗传因素、某些基因的突变、Bcl-2基因过度表达以及外环境的影响等可能都是相关的发病因素[6]。

3.2 临床表现CCAC的临床表现不典型，常见有不规则阴道出血或接触性出血、异常阴道流液等，少部分患者可无任何症状，晚期患者可有腹痛、发热、盆腔包块等表现。CCAC起源于苗勒管上皮，有向子宫内膜方向分化的倾向，多呈内生性生长。外生型较少见，可呈息肉状、乳头状或菜花状。Reich等[6]研究指出80%CCAC患者为内生型，且向宫颈深部浸润，因此妇科检查中往往能见到宫颈肥大、质硬，表面光滑或稍粗糙，但早期患者常无阳性发现，尤其对无性生活的青少年患者，因不便行阴道检查，极易误诊或漏诊。本文患者7例（53.8%）肿物外生性生长，3例（23.1%）宫颈管内肿物，2例（15.4%）宫颈无明显变化，1例（7.7%）盆腔包块，外生性生长比例较高，与Reich等研究不符，可能与本研究例数太少有关。CCAC细胞学检出率低，需结合病史，适时行超声、阴道镜和宫腔镜等检查，确诊主要依靠组织病理学，免疫组织化学标准不一，细胞角蛋白7（CK7）、CA125阳性具有诊断意义。肿瘤标志物有助于临床对肿瘤的诊断，同时也能检测肿瘤的复发和转移，研究表明CA125和CA199的检测对CCAC的诊断、治疗和预后有肯定的临床价值[4，7]。本文9例患者行肿瘤标志物检测，3例 CA125升高，3例 CA199升高，1例CEA升高，2例未见异常，CA125、CA199对 CCAC的诊断价值有待进一步研究。

表1 13例患者病例资料及随访结果

表2 13例患者统计资料

图1 CCAC患者无进展生存曲线

图2 CCAC患者总生存曲线

3.3 治疗CCAC是一种特殊类型的腺癌，其生物学行为与普通AC相似，目前多主张手术、放疗和化疗相结合的个体化综合治疗方案，具体治疗方案根据临床分期、肿块范围及全身状况等制定。早期患者多采用广泛子宫切除加盆腔淋巴结切除和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术，术后补充放疗和（或）化疗；晚期及不能手术者多采用放疗和（或）化疗。部分局部晚期患者，可先行新辅助化疗，以提高手术切除率和放疗敏感度，同时还可消灭微转移病灶。楼宝阳等[8]曾报道手术加放疗组患者5年生存率达77.8%，明显高于单纯手术组和单纯放疗组。谭玉婷等[4]采用手术联合化疗、Ⅱa期以上另加以放疗的综合治疗方案，取得较为理想的近期疗效。涂云霞等[9]报道CCAC早期患者手术联合术后放化疗疗效较好，对局部晚期患者单纯放疗疗效差，但放疗后行全子宫+双附件切除术，则可明显改善预后。本文中3例（3/10）行手术+化疗，均未复发或转移，5例（5/10）行手术+化疗+放疗，随访期间2例死亡，1例多发转移，2例状况良好，术后接受单纯化疗与术后接受化疗同步放疗者的预后差异无统计学意义，同时本文中1例行单纯放疗的ⅢB期患者，确诊后4个月多发转移，疗效不佳，预后极差。因此手术联合化疗可取得较好疗效，放疗效果需加大样本量进一步探索。

由于CCAC发病年龄较轻，治疗时能否保留生育功能值得关注[10]。Singh等[11]报道1例CCAC患者，先行新辅助化疗后行根治性宫颈切除（盆腔淋巴结清扫）+术后化疗，随访14个月未复发。蒋湘等[7]曾报道3例CCAC行保留生育功能的治疗，随访8～54个月，均未见复发。这些都提示对成人早期CCAC进行保留生育功能的手术是可行的。儿童和青少年患者临床病例数较少，缺乏统一的治疗方案，也无相关妊娠结局的报道。Abu-Rustum等[12]报道2例6～8岁CCAC患者行根治性宫颈切除术（即宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结清扫术），另有学者报道1例6岁宫颈透明细胞癌患儿行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结清扫术，随访8个月无复发[13]。本文最小患者6岁，行宫腔镜检查时将宫颈外生性肿块尽量完整切除，病理诊断明确后患儿家属拒绝进一步手术，故术后单纯辅以化疗，现随访27个月未见复发，这也对早期CCAC幼儿患者的治疗提供了一种新的思路。对年轻且有生育要求的CCAC患者，保留生育功能不无可能，但要严格把握适应证，其远期疗效需要更多数据加以说明。

3.4 预后关于CCAC的大样本临床研究尚缺乏，多数学者认为该病预后较差，Jiang等[14]指出早期患者预后与腺癌相似，5年生存率较高，但易复发。Thomas等[15]认为，CCAC与宫颈鳞癌更相似，组织学类型本身并不是预后的不良影响因素。本研究13例CCAC患者5年生存率约50%，低于非透明细胞腺癌的77%和宫颈鳞癌的80%[6]。楼宝阳等[8]研究表明CCAC预后与临床期别有关，Ⅰ期5年生存率达80.0%，明显高于Ⅲ期（54.8%）。Yang等[16]认为临床分期、肿块大小及淋巴结转移是CCAC患者PFS和OS降低的危险因素，严重影响预后。本研究早期和中晚期患者中位PFS分别为25个月、26个月，中位OS分别为27个月、36个月，因例数较少，未对FIGO分期对生存时间的影响进行统计学分析。本文中7例淋巴结未转移者现生存状况良好，5例淋巴结阳性者3例死亡，2例多发转移，预后较差，提示淋巴结转移是影响CCAC预后的不良因素。某些病理因素也会导致预后不良，如细胞异型、高有丝分裂及伴有实性或混合性成分[17]。

综上，CCAC发病率低，恶性程度高，目前手术是主要治疗方式，术后辅助化疗，放疗对患者预后影响有待进一步探讨，淋巴结转移是CCAC预后不良的危险因素。因临床病例数少，且对青少年患者随访时间不够，无法建立科学有效的临床治疗策略，故早发现、早诊断、早治疗对提高患者生存率至关重要。