奥施康定联合唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移同期放化疗癌痛的效果

吴阔 刘孟奇 赵庆书

[摘要] 目的 观察奥施康定联合唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移同期放化疗癌痛的临床效果。 方法 选取2017年4月～2018年4月冀中能源邢台矿业集团总医院收治的晚期乳腺癌骨转移同期放化疗癌痛患者80例，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40例。对照组患者采用奥施康定进行镇痛治疗，观察组患者采用奥施康定联合唑来膦酸进行镇痛治疗。利用疼痛数字评分法（NRS）评估两组患者疼痛程度，利用Karnofsky功能状态评分法（KPS）和肿瘤患者的生存质量评分（QOL）评估两组生存质量，观察两组患者奥施康定用量增减情况及不良反应情况。 结果 治疗28 d后，两组患者NRS评分低于治疗前，KPS评分、QOL評分高于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者NRS评分低于对照组，KPS评分、QOL评分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者奥施康定减量率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者便秘发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 奥施康定联合唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移同期放化疗癌痛具有确切的效果，可有效减轻同期放化疗治疗期间的癌痛程度，提高患者生存质量，降低单纯应用奥施康定的不良反应，值得临床推广。

[关键词] 奥施康定;唑来膦酸;乳腺癌;骨转移;癌性疼痛

[中图分类号] R730.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0100-04

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性多见的恶性肿瘤，尽管手术治疗、放疗、化疗等治疗方法取得了一定的成绩，但骨转移（bone metastasis，BM）仍为BC常见并发症[1-3]。乳腺癌骨转移（breast cancer bone metastases，BCBM）临床表现为持续、固定、进行性加重的疼痛，不仅影响患者运动功能，也严重降低了患者的生存质量[4]。目前，放化疗是BCBM的主要治疗方式之一，缓解疼痛是BCBM综合治疗的主要目标[5]。奥施康定是阿片类受体激动剂，是缓解癌痛的常用药物[6]。唑来膦酸是第三代双磷酸盐药物，在抑制骨重吸收和肿瘤细胞扩散的同时，也具有一定的镇痛作用[7]。二者均可与放化疗联合使用。尽管已有研究报道二者联合应用可缓解非放化疗BCBM患者癌痛程度，但在BCBM患者同期放化疗期间癌痛缓解的研究却鲜见报道，为此，本研究前瞻性应用奥施康定联合唑来膦酸治疗晚期BCBM同期放化疗癌痛，并取得了一定的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年4月～2018年4月冀中能源邢台矿业集团总医院确诊为晚期BCBM患者80例，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组。对照组患者40例，平均年龄（54.77±6.18）岁;其中，AJCC乳腺癌分期标准Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期27例;单发骨转移9例，多发骨转移31例;腰椎转移23例，胸椎转移17例，骨盆转移16例，其他部位转移16例。观察组患者40例，平均年龄（56.18±7.65）岁;其中，AJCC乳腺癌分期标准Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期26例;单发骨转移8例，多发骨转移32例;腰椎转移24例，胸椎转移18例，骨盆转移16例，其他部位转移15例。两组患者年龄、AJCC分期、骨转移部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①符合病理学或细胞学关于BC的诊断标准[1，3];②全身骨ECT、MRI、CT、X线等检查，有明确证据支持发生骨转移;③伴有骨骼局部疼痛，或存在血清碱性磷酸酶（AKP）明显升高;④伴有癌性疼痛，疼痛数字评分法（NRS）≥1分;⑤预计生存期≥2个月;⑥年龄>18岁。

排除标准：①合并有肝癌、肺癌等其他恶性肿瘤;②伴有严重心、肝、肺等功能障碍及神经系统疾病;③接受过奥施康定、唑来膦酸治疗或存在阿片类药物滥用史。

1.2 治疗方法

两组患者均接受一般支持治疗、同期放化疗、其他疾病对症治疗等[8]。

1.2.1 对照组  患者应用奥施康定（盐酸羟考酮缓释片，萌蒂制药有限公司，生产批号：188959），轻度（NRS 1～3分）、中度（NRS 4～6分）疼痛患者：10 mg，2次/d，重度或剧烈（NRS 7～10分）疼痛患者20 mg，2次/d，口服。奥施康定剂量滴定方法：根据患者首次服药后的NRS评分调整剂量，每12小时1次。出现爆发性疼痛考虑应用口服吗啡即释片（日剂量的10%～20%，如较严重，可考虑增加下次用药剂量）。根据24 h内奥施康定和即释吗啡用量，调整次日奥施康定用量。调整目标：NRS评分1～3分。

治疗组患者应用奥施康定（方法同对照组）的同时，给予唑来膦酸（艾瑞宁，注射用唑来膦酸，国药集团国瑞药业有限公司，生产批号：1704002）4 mg，用100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。

1.3 观察指标

1.3.1 NRS  评分方法：将一条直线平均分为10段，在每一个分段点用阿拉伯数字标记0～10，依次表示疼痛严重程度，0分代表无痛，10分代表剧痛，嘱患者根据过去24 h内发生的最严重的疼痛程度在数字上标记，根据得分评定疼痛程度[9]。NRS评分越高，代表患者疼痛越严重。分别于治疗前和治疗28 d后进行评分。

1.3.2 Karnofsky功能状态评分（KPS）  评分方法：根据患者体力状况进行评分，将体力正常、无症状和体征记为100分，患者死亡记为0分，10分为一级，共分为11级，KPS评分越低，代表患者健康状况越差[10]。分别于治疗前和治疗28 d后进行评分。

1.3.3 生存质量评分（QOL）  评分方法：根据患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的不良反应、面部表情共12项进行评分[11]。QOL满分为60分，分数越高，代表患者生存质量越好。分别于治疗前和治疗28 d后进行评分。

1.3.4 奥施康定减量率  记录患者每日奥施康定用量，以治疗第28天时的奥施康定用量减去治疗第1天的用药量，记为奥施康定增减量;以奥施康定减少量/治疗第1天的用药量×100%≥50%的患者，记为奥施康定减量患者;以奥施康定减量患者例数/总例数×100%，记为奥施康定减量率。

1.3.5 不良反应情况  观察并记录治疗期间所有患者不良反应及血常规、肝肾功等指标异常情况。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 20.0对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料用率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NRS评分比较

治疗前，两组患者NRS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），经过治疗后，两组患者NRS评分均低于治疗前，观察组患者NRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者KPS、QOL评分比较

治疗前，两组患者KPS、QOL评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），经过治疗后，两组患者KPS、QOL评分均高于治疗前，观察组患者KPS、QOL评分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者奥施康定减量率比较

治疗第28天时，观察组患者奥施康定减量率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

治疗期间，两组患者恶心呕吐、发热、骨痛加剧、嗜睡、肝肾功能异常方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），观察组患者便秘发生率低于对照组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

同期放化疗是治疗BCBM的主要方式之一，但由于同期放化疗只可减少肿瘤体积，消灭远处微小转移灶，对于癌痛的减轻作用甚微。根据疼痛治疗的三阶梯原则，口服镇痛药物列为第一阶梯[8，12]。因此，临床上对于BCBM疼痛患者多采用奥施康定进行治疗。奥施康定有效成分为盐酸羟考酮，盐酸羟考酮是阿片受体激动剂，是用于中重度癌痛缓解治疗的常见药物之一[6]。唑来膦酸是新型双磷酸盐药物，在治疗BCBM的同时，也具有一定的镇痛作用[7]。其镇痛机制可能与抑制由肿瘤释放的多种刺激因子和抑制破骨细胞合成释放相关疼痛介质有关[13]。由于奥施康定与唑来膦酸镇痛机制不同，因此，联合应用两种药物，可发挥其协同作用，减少药物用量和降低不良反应。

本研究结果显示，经过治疗后，两组患者NRS评分均低于治疗前（P < 0.05），观察组患者NRS评分低于对照组（P < 0.05）。尚淑平等[6]在其研究中指出，在放化疗治疗晚期乳腺癌患者时，奥施康定可将患者疼痛评分由6.18分降低至1.50分，李泓锡等[14]也在其研究中得到相似的结果。本研究中，在联合应用唑来膦酸后，患者NRS评分可由（7.13±1.14）分降低至（3.25±1.35）分，癌痛缓解效果优于单用奥施康定患者。这一结果提示，联合应用奥施康定与唑来膦酸可降低患者NRS评分，这可能是该两种药物发挥协同作用有关。奥施康定和阿片类药物对中重度癌痛控制效果相当，奥施康定镇痛起效快，患者不良反应发生率低，程度轻，但维持期控制疼痛效果欠佳[15-16]。而联合应用唑来膦酸，可以发挥奥施康定镇痛起效快的特点，又通过减少肿瘤和破骨细胞释放的疼痛相关因子的作用，弥补其维持期控制疼痛效果不明显的不足。

经过治疗后，两组患者KPS、QOL评分均高于治疗前（P < 0.05），观察组患者KPS、QOL评分高于对照组（P < 0.05）。尽管同期放化疗对于延长BCBM患者生存期具有明显的作用，但由于癌痛的存在，BCBM患者生存质量往往不甚理想[17-18]。本研究结果提示，联合应用奥施康定与唑来膦酸可更好地增加患者KPS、QOL评分，提高患者体力状况和生存质量。

为了进一步证实联合应用奥施康定与唑来膦酸可发挥二者的协同作用，本研究观察了患者奥施康定用量增减情况。结果显示，治疗第28天时，观察组奥施康定减量率（37.50%）高于对照组的奥施康定减量率（15.00%）（P < 0.05）。这一结果进一步证实了二者之間可发挥协同作用，共同缓解BCBM患者同期放化疗癌痛。奥施康定用量增减情况不仅可以反映BCBM病情进展，还可以反映癌痛的控制情况和癌痛解救量[19]。由于奥施康定是阿片类受体激动剂，可产生耐受性和依赖性。在确保有效缓解癌痛的前提下，减少奥施康定用量是临床医生希望看到的。

本研究观察了两组患者的不良反应，结果显示，观察组患者便秘发生率低于对照组患者（P < 0.05）。奥施康定可出现阿片受体激动剂的不良反应，常见不良反应是便秘，其原因是奥施康定所致的植物精神紊乱[20]。在联合应用唑来膦酸，减少奥施康定用量后，其便秘情况也得到了相应的缓解，从另一侧面改善了患者生存质量。

综上所述，奥施康定联合唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移同期放化疗癌痛具有确切的效果，可有效减轻同期放化疗治疗期间的癌痛程度，提高患者生存质量，减少单纯应用奥施康定的不良反应。

[参考文献]

[1]  Group EBCTC. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer： meta-analyses of individual patient data from randomised trials [J]. Lancet，2015，386（10001）：1353-1361.

[2]  Liede A，Jerzak KJ，Hernandez RK，et al. The incidence of bone metastasis after early-stage breast cancer in Canada [J]. Breast Cancer Restr，2016，156（3）：587-595.

[3]  Harries M，Taylor A，Holmberg L，et al. Incidence of bone metastases and survival after a diagnosis of bone metastases in breast cancer patients [J]. Cancer Epidemiol，2014， 38（4）：427-434.

[4]  Piccioli A，Maccauro G，Spinelli MS，et al. Bone metastases of unknown origin： epidemiology and principles of management [J]. J Orthop Traumatol，2015，16（2）：81-86.

[5]  江泽飞，陈佳艺，牛晓辉，等.乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）[J].中华医学杂志，2015， 95（4）：241-247.

[6]  尚淑平，党勇.奥施康定联合放化疗对晚期乳腺癌患者疼痛治疗的疗效观察[J].实用癌症杂志，2016，31（6）：950-952.

[7]  何玉峰，陈进，鲁光平，等.来曲唑联合唑来膦酸治疗 ER/PR 阳性的绝经后乳腺癌骨转移疗效分析[J].山东医药，2016，56（35）：65-67.

[8]  王如良，江泽飞.乳腺癌骨转移治疗的若干热点问题思考和讨论：乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）解读[J].肿瘤研究与临床，2015，27（10）：707-710.

[9]  Hawker G A，Mian S，Kendzerska T，et al. Measures of adult pain： Visual Analog Scale for Pain （VAS Pain），Numeric Rating Scale for Pain （NRS Pain），McGill Pain Questionnaire （MPQ），Short‐Form McGill Pain Questionnaire （SF-MPQ），Chronic Pain Grade Scale （CPGS），Short Form-36 Bodily Pain Scal [J]. Arthrit Care Res，2011，63（S11）：S240-S252.

[10]  Mouridsen H，Gershanovich M，Sun Y，et al. Phase Ⅲ study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women：analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group [J]. J Clin Oncol，2016，21（11）：2101-2109.

[11]  Farthmann J，Hanjalic-Beck A，Veit J，et al. The impact of chemotherapy for breast cancer on sexual function and health-related quality of life [J]. Support Care Cancer，2016，24（6）：1-7.

[12]  王昆.難治性癌痛专家共识（2017年版）[J].中国肿瘤临床，2017，44（16）：787-793.

[13]  李欣晓，梁仁拔，黄静，等.唑来膦酸联合放疗在恶性肿瘤骨转移治疗中研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2018（2）：188-190.

[14]  李泓锡，姚鹏.奥施康定配合射频消融术治疗骨转移癌痛的效果观察[J].实用药物与临床，2017，20（7）：812-815.

[15]  周莲英，徐洋.奥施康定和泰勒宁在晚期癌症中重度疼痛治疗的临床效果分析[J].北方药学，2016，13（12）：52-53.

[16]  戴玉容，郭朝晖.奥施康定联合塞来昔布治疗中重度癌痛的疗效及安全性分析[J].吉林医学，2014（16）：3546-3547.

[17]  郑鸿轩.唑来膦酸联合NP化疗治疗乳腺癌骨转移的效果及2年随访观察[J].临床医学 2016，36（9）：84-86.

[18]  胡群超，俞晓立，郭小毛.放疗在乳腺癌骨转移中的临床应用进展[J].中国癌症杂志，2016，26（4）：346-350.

[19]  陈耀成，廖亚勇，姚金娥，等.奥施康定联合静脉注射吗啡治疗癌痛及爆发痛的临床研究[J].实用肿瘤学杂志，2016，30（5）：436-440.

[20]  廖惠莲.小郁子油子午流注穴位贴敷联合中医护理在预防奥施康定致便秘中的应用[J].护理研究，2016，30（11）：1333-1336.

（收稿日期：2018-09-06  本文编辑：苏   畅）