CT引导下臭氧联合脉冲射频治疗带状疱疹后神经痛的疗效及对血清炎性因子的影响

楚彩娟 谢丽萍 郭安梅 葛明月 殷姜文 代志刚 王胜 李燕

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一种慢性神经病理性疼痛，其发病机制目前尚不明确，研究表明炎症反应参与了该过程。PHN多发生于老年患者，随着年龄增高其发病率逐渐上升，当年龄大于60岁时，发病率可达50%，大于70岁时达75%[1]。其疼痛程度剧烈，严重影响患者生活质量，且长期疼痛可使患者产生焦虑、抑郁症状，严重者可有自杀倾向。因此寻找一种更为合适的治疗方法仍是目前研究的热点问题。既往研究发现，有30%～50%的患者疼痛持续时间长达1年以上，部分可长达10年以上[2]。传统的PHN治疗方法主要为药物治疗，由于疼痛可持续数年或终生，因此通常需要长时间服药，但长期大量的药物治疗会给患者带来严重的药物副作用及难以承受的经济负担，因此各种微创介入治疗越来越引起人们重视，脉冲射频及臭氧均为治疗带状疱疹后神经痛的常用方法，并且均取得了一定疗效[3，4]。但由于PHN发病机制目前仍不明确，治疗方法虽有多种，但多为基于症状的控制，目前没有一种方法可以减轻所有患者的疼痛，并取得一致的成功，许多PHN患者常需多种方法联合治疗，类似于慢性颈神经根痛[5，6]。且在腰脊神经痛的治疗中发现臭氧联合脉冲射频疗效显著，因此，本研究选择75例PHN患者，主要探讨在CT引导下背根神经节臭氧注射联合脉冲射频对老年患者PHN的疗效、安全性及对TNF-α和IL-6水平的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料本研究已在中国临床试验注册中心完成注册（ChiCTR-IOR-17012620）并通过我院医学伦理委员会批准（批件号：2017-100-03），经患者及其家属同意并签署知情同意书。选择2017年10月～2018年10月在我院就诊的老年PHN患者75例，年龄65～82岁，随机分为A、B、C三组，各25例。见表1。纳入标准：①确诊为PHN患者；②病程≥3个月；③VAS评分≥5分；④经规范药物治疗1个月后临床效果欠佳或不能耐受；⑤病变部位在T1～T12神经支配区域；⑥年龄65～82岁。排除标准：①凝血功能异常者；②合并有严重肝、肾、心及肺功能异常及其他严重系统性疾病者；③局部或全身感染者；④合并有免疫及内分泌系统疾病者；⑤癌症患者；⑥甲亢患者；⑦葡萄糖-6磷酸脱氢酶明显缺陷者；⑧合并有认知功能障碍及配合欠佳者；⑨中途接受其他治疗方法者。

表1 三组患者一般情况比较（n=25）

1.2 方法患者在CT检查床上采取合适体位，连接心电监护仪及脉冲射频治疗仪，监测各项生命体征变化，选出病变部位所在脊髓节段，并上下各延伸一节段，于治疗部位常规进行消毒、铺巾，行局部麻醉，在CT引导下进行穿刺定位，直至射频套管针到达目标椎间孔位置，回抽无液体、气体，给予50Hz、0.2～0.5mV行感觉刺激，可于相应神经支配区出现放电感、麻木及疼痛感，给予2Hz，小于1.0V行运动刺激，在相应区域不会出现肌肉抽动现象。在此基础上，A组不行脉冲治疗，针固定后注入混合液（复方倍他米松注射液1ml+甲钴胺1mg+2%利多卡因5ml加入生理盐水稀释至20ml，5ml/节段），随后注入O3（25μg/ml，容量5ml/节段）；B组行脉冲治疗，随后注入相同混合液5ml；C组在B组基础上在穿刺部位注入 O3（25μg/ml，5ml/节段）。入院后完善相关检查，三组患者均给予加巴喷丁胶囊300mg，一日三次口服维持治疗。当患者出现爆发痛时（VAS评分≥4分，影响睡眠）给予吗啡即释片10mg口服。

1.3 观察指标

1.3.1视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分 0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛，记录患者治疗前（T0）及治疗后 3天（T1）、7天（T2）、30天（T3）及90天（T4）的VAS评分。

1.3.2吗啡消耗量 观察三组患者在治疗后第1周、第4周、第8周及第12周内吗啡日均摄取量。

1.3.3焦虑及抑郁评分 评估患者治疗前1天及治疗后 30 天的抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS） 评分。

1.3.4 炎性因子IL-6、TNF-α在治疗前及治疗后7天采取患者清晨空腹静脉血3ml，离心后取血清于-20℃冷冻待检，统一采用ELISA（多抗体夹心酶联免疫吸附法）测定，按照所用试剂盒说明书进行相关检测。

1.3.5 术后并发症观察治疗后有无气胸、脊髓损伤、血肿、感染等严重并发症发生。

1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 19.0进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析及重复测量方差分析，组内比较采用t检验及重复测量方差分析。P＜0.05为具有显著性差异。

2 结果

2.1 三组患者疼痛评分比较各组患者术前VAS评分相比无统计学差异（P ＞0.05）；治疗后3天、7天、30天、90天三组VAS评分的比较，采用重复测量方差分析得出：①三组不同时间点的VAS评分比较，有统计学差异（F=461.545，P=0.000）；②三组之间的VAS评分比较，有统计学差异（F=3.398，P=0.039），且C组与A、B两组相比，VAS评分较低；③三组的VAS评分变化趋势相比较有统计学差异（F=4.593，P=0.001）。见表2。

表2 三组不同时间点VAS评分比较（±s）

表2 三组不同时间点VAS评分比较（±s）

注：与 T0比较，*P＜0.05；与 A、B 组比较，△P＜0.05

组别 T0 T1 T2 T3 T4 A 组 7.32±1.28 4.96±1.31*3.68±1.14* 3.20±1.12* 2.52±1.16*B 组 7.12±1.24 4.32±1.14*3.44±1.26* 2.88±1.42* 2.32±1.41*C 组 7.64±1.29 4.24±1.23*2.76±1.05*△ 1.92±1.15*△ 1.56±1.08*△

2.2 三组患者各时间点吗啡摄取量比较采用重复测量方差分析得出：①三组不同时间点的止疼药摄取量比较，有统计学差异（F=506.866，P=0.000）；②三组之间的止疼药摄取量比较，有统计学差异（F=86.555，P=0.000），且C 组与A、B两组相比，摄取量较低；③三组的止疼药摄取量变化趋势相比较有统计学差异（F=8.386，P=0.000）。见表3。

2.3 三组患者治疗前后焦虑及抑郁量表评分比较三组治疗后SDS及SAS评分与治疗前比较，采用配对t检验，结果显示：SDS评分差异有统计学意义（t=15.758、16.412 和 23.052，P=0.000、0.000 和0.000），SAS评分差异有统计学意义（t=12.259、14.656 和 25.545，P=0.000、0.000 和 0.000），三组治疗后SDS及SAS评分低于治疗前；在治疗前及治疗后三组之间SDS、SAS评分比较采用方差分析，结果显示，SDS评分差异无统计学意义（F=2.532和2.127，P=0.087和 0.127）；SAS评分差异无统计学意义（F=1.277和 2.426，P=0.285和 0.096）。见表4。

表3 三组不同时间点止疼药摄取量比较（mg，±s）

表3 三组不同时间点止疼药摄取量比较（mg，±s）

注：与A、B 组比较，*P＜0.05

组别 第1周 第4周 第8周 第12周A 组 22.92±5.32 16.44±1.76 7.24±1.94 5.32±2.03 B 组 20.80±4.03 15.44±2.22 6.60±2.02 4.64±2.41 C 组 15.84±2.91* 8.92±2.23* 4.56±1.87* 3.40±1.35*

表4 三组 SDS 及 SAS 评分比较（±s）

表4 三组 SDS 及 SAS 评分比较（±s）

注：与T0比较，*P＜0.05

分组 SDS评分 SAS评分T0 T3 T0 T3 A 组 53.92±2.51 38.32±5.09* 54.76±2.96 40.12±4.74*B 组 52.56±2.18 38.96±4.05* 56.08±2.85 41.32±3.52*C 组 54.08±3.16 36.52±2.45* 55.52±2.97 38.96±2.86*F 2.532 2.127 1.277 2.426 P 0.087 0.127 0.285 0.096

2.4 三组患者治疗前后血清TNF-α及IL-6水平比较三组治疗后血清TNF-α及IL-6水平与治疗前比较，采用配对t检验，结果显示：TNF-α差异有统计学意义（t=19.974、22.474 和 25.259，P=0.000、0.000和0.000），IL-6差异有统计学意义（t=22.678、20.382 和 34.509，P=0.000、0.000 和 0.000），三组治疗后血清TNF-α及IL-6水平均低于治疗前；在治疗前及治疗后三组之间TNF-α及IL-6水平比较采用方差分析，结果显示，各组TNF-α及IL-6水平在T0时刻差异无统计学意义（F=0.784和1.661，P=0.461和0.197），在T2时刻差异具有统计学意义（F=10.432和 253.632，P=0.000和 0.000），且 C 组较A、B 两组降低更明显（P＜0.05）。见表5。

表5 三组治疗前后血清TNF-α及IL-6水平比较（±s，pg/ml）

表5 三组治疗前后血清TNF-α及IL-6水平比较（±s，pg/ml）

注：与T0比较，*P＜0.05；与A、B组比较，△P＜0.05

分组 TNF-α IL-6 T0 T2 T0 T2 A 组 17.20±1.80 7.56±1.36* 493.08±38.44 306.92±31.85*B 组 17.48±1.56 7.24±1.27* 481.88±30.74 295.48±33.88*C组 16.92±1.35 5.96±1.31*△ 500.08±37.20 132.28±25.69*△F 0.784 10.432 1.661 253.632 P 0.461 0.000 0.197 0.000

2.5 治疗后并发症三组患者在治疗后均未出现如气胸、脊髓损伤、血肿、感染等严重并发症。

3 讨论

带状疱疹及其主要并发症带状疱疹后神经痛，是由水痘带状疱疹病毒（Variedly zoster virus，VZV）的再激活引起的，VZV在原发感染（水痘）后仍然潜伏在感觉神经节中，这种再激活导致水疱病灶的局部爆发，并引起受影响神经根的疼痛和炎症反应[7]。PHN是目前影响人类健康的重要问题，严重降低患者生活质量，许多PHN患者由于持续性疼痛而发生严重的身体、职业和社会障碍。一旦确诊，在选择治疗方案时，既要考虑到疼痛的控制又要注意减少与治疗相关的不良事件的发生。脊髓后角小胶质细胞的活化减弱可能与背根神经节脉冲射频抑制痛觉过敏的产生有关[8]。另有研究表明，对受影响区域的背根神经节进行PRF治疗，可以长时间有效缓解疼痛，减少药物剂量，提高患者的生活质量[9]，此外，在过去的30年中，一定浓度的经皮臭氧注射已被用作缓解疼痛的有效治疗方法，且无神经损伤作用[10]，已提出多种机制来解释经皮臭氧注射治疗的作用机制，其中包括抗炎作用和对蛋白多糖的氧化作用[11]。

本研究发现，治疗后不同时间点三组患者的VAS评分较治疗前均显著下降，C组的VAS下降最明显，表明臭氧治疗、脉冲射频治疗可有效缓解PHN患者的疼痛及痛觉过敏，臭氧联合脉冲射频治疗比单独臭氧或脉冲射频治疗更能有效降低VAS评分，本研究中A组与B组差异不明显，可能与样本量少有关，后期可加大样本量做进一步研究。三组患者治疗后SAS及SDS量表评分较治疗前均明显降低，三组之间无明显差异，说明三组治疗方式均能改善患者由于长期疼痛而产生的焦虑、抑郁症状，从而提高患者生活质量。治疗后各组患者均未出现穿刺部位气胸、脊髓损伤、血肿、感染及神经损伤等严重并发症。由上述可知，臭氧联合脉冲射频治疗PHN是安全有效的，且可减少止痛药物的使用剂量。

为了解相关治疗的机制，我们测量了PHN患者的血清细胞因子。有研究表明，水痘-带状疱疹病毒再次激活与扩散的部分原因可能与特异性细胞免疫功能受到抑制有关[12]，且有炎症反应参与了带状疱疹后神经痛的发生机制[13]。细胞因子是由免疫细胞所分泌，是一种具有高活性的小分子蛋白质，参与了炎症反应的各个环节及免疫应答反应的调节。病毒感染导致的神经炎症可触发神经病理性疼痛，局部和全身炎症是导致PHN疼痛的原因之一。白细胞介素-6（IL-6）是由T细胞和巨噬细胞分泌的炎症介质，其在血浆中的水平增高与PHN患者的中枢致敏高度相关[14]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌，具有介导炎症反应、参与免疫应答、抗病毒、抗肿瘤等多种生物学活性。另有研究显示，TNF-α和IL-6等促炎性因子可诱导中枢神经系统突触传递的改变，并对神经病理性疼痛的产生及维持起关键作用[15，16]。在本研究中，所有治疗组的血浆TNF-α和IL-6水平均降低，提示臭氧和脉冲射频治疗均可以减少炎症介质的释放，抑制中枢致敏，调节免疫反应的表达，且这种现象在联合治疗组中更为明显，与我们的观察结果一致，即与A、B两组相比，C组缓解疼痛效果更明显。此外，在腰脊神经痛中臭氧联合脉冲射频治疗亦发现其疗效显著[17]，表明了该治疗方法在慢性疼痛治疗中的潜在应用价值。

综上，背根神经节臭氧注射联合脉冲射频治疗带状疱疹后神经痛疗效显著，可减轻患者疼痛症状，减少止疼药物用量，并促进炎性因子平衡，对由于长期疼痛引起的焦虑及抑郁症状有明显的改善作用。由于本研究样本量有限，随访时间限制于3个月，相对较短，因此存在一些局限性，后期仍需增大样本量及更长时间的疗效评估以进一步证实。