孤立性肺结节危险因素及良恶性预测模型

曹 芹 李雪冰 张 丽 刘珂崎

近年来，随着人们健康意识的增强，低剂量薄层螺旋CT在健康体检中的应用日益广泛，肺部孤立性结节(solitary pulmonary nodule, SPN)的检出率明显增高。SPN通常是指肺内单一的、边界清楚的、直径≤3 cm的圆形或类圆形病灶，周围由肺实质所包绕，不伴有肺门或纵隔淋巴结肿大、肺不张及胸腔积液[1]。大多数患者无症状，多为体检发现，少数患者有咳嗽、咯血、胸痛等症状。SPN有良恶性，结节恶性率报道不一[2-4]。良性病变预后好，恶性病变早期手术切除预后良好，晚期不能手术的患者治疗效果差。早发现、早治疗是延长患者生存期，降低医疗开支的重要手段。周薇薇等[5]研究表明，肺癌是四川地区发病率及病死率第一的恶性肿瘤，需要重点防治。国内外多位学者建立了不同的肺癌预测模型，其中国际的Mayo模型、国内的李运模型，在临床应用最为广泛[6-7]。但上述预测模型未纳入肺癌血清肿瘤标志物、结节密度可能影响结节良恶性性质判断的因素。本文收集2017年1月至2018年8月于雅安市人民医院胸外科手术切除且有明确病理学诊断的孤立性肺结节患者资料，对其临床资料及影像特征、肺癌血清肿瘤标志物、结节密度等变量进行分析，建立预测诊断模型，并评估其对肺结节良恶性的诊断价值，旨在早期识别恶性结节，早期发现，早期干预，以期提高肺癌的诊治水平。

资料与方法

一、研究对象

选择2017年1月至2018年8月在雅安市人民医院胸部CT发现肺部结节，在胸外科通过胸腔镜手术切除，有明确组织病理结果的患者112例，其中男性60例，女性52例，年龄15～77岁，平均年龄(53.17±12.84)岁。按病理结果分为良性及恶性组。恶性组患者73例，其中腺癌62例，细支气管肺泡癌1例，鳞癌10例；良性组患者39例，其中炎性结节18例，肺结核球12例， 肺包虫2例，错构瘤2例，机化性肺炎2例，纤维瘤2例，肺内淋巴结尘结节1例。所有结节患者的手术方式均为经胸腔镜肺叶切除或肺段切除或肺叶楔形切除，病理结果由2名病理医生诊断,部分恶性病理类型不能确定者，行免疫组化确定。排除情况：(1)临床及影像资料不完整；(2)影像资料提示为多发结节，伴或不伴纵膈淋巴结肿大、胸腔积液、肺不张；(3)术前有针对肺结节治疗措施者。

二、研究方法

记录患者临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤家族史、既往肿瘤史和血清肿瘤标志物。肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)，神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)，细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)。所有患者术前均使用SIEMENS SOMATOM Definition Flash 扫描仪进行胸部CT检查。扫描参数如下：准直器128 mm×0.6 mm，管电压120 KV，层厚1 mm，重组间隔0.5 mm，管电流根据个体的体重、身高和体重指数计算，矩阵512×512，螺距1.2:1。影像结果由2位放射科医生诊断，包括结节密度(磨玻璃或实性或混合性)、直径、位置(上叶或非上叶)、分叶、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、空气支气管征、钙化征。

三、统计学方法

结 果

一、患者临床资料

良恶性患者的临床特征见表1，其中性别、吸烟史、肿瘤家族史、血NSE无统计学差异(P>0.05)；年龄、既往肿瘤史、CEA、CYFRA21-1有统计学差异 (P≤0.05)。影像学特征分析见表2，其中结节直径、位置、空气支气管征无统计学差异(P>0.05)；密度(实性或磨玻璃)、分叶、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、钙化征均有统计学差异(P≤0.05)。

恶性结节患者年龄平均为55岁，明显高于良性结节患者的49岁。血清CEA、CYFRA21-1在恶性结节组的平均值明显高于良性结节组(CEA：4.19 ng/ml>2.97 ng/ml，CYFRA21-1：7.93 ng/ml>3.01 ng/ml)。磨玻璃密度(92.3%)、分叶(43.8%)、毛刺(35.6%)、胸膜凹陷征(28.8%)、血管集束征(24.7%)、空泡征(32.9%)在恶性结节组的比例明显高于良性结节组；而钙化更多见于良性结节患者(17.9%)。

表1 良、恶性患者临床特征比较

二、多因素回归分析结果

将单因素分析P<0.05的变量，即年龄、既往肿瘤史、血CEA、血CYFRA21-1、密度、分叶、毛刺、胸膜凹陷征、血管集束征、空泡征、钙化征作为自变量，以病理结果作为因变量，纳入多因素Logistic回归模型进行多因素分析，得到的Logistic回归模型具有统计学意义，χ2=75.557，P<0.0005。结果显示密度、年龄、血CEA、血CYFRA21-1、分叶征有统计学差异(P<0.05)，为孤立性肺结节的独立预测因素，见表3。

表3 二元logistic分析结果

表2 良、恶性患者影像资料比较

三、恶性SPN的诊断预测模型

建立恶性结节诊断预测模型为：P=ex/(1+ex)，x=-8.816+(3.018×密度)+(0.073×年龄)+(0.482×CEA)+(0.426×CRFRA21-1)+(1.421×分叶)。其中，P为恶性预测概率，e为自然对数，磨玻璃密度=1，实性密度=0；年龄单位为岁；CEA及CYFRA21-1单位均为ng/ml；肺结节有分叶=1，无分叶=0。

四、模型预测效力判断

本组数据代入建立预测模型，计算恶性概率值，以病理结果为参照绘制ROC曲线，图1，曲线下面积为(0.898±0.03)，95%置信区间为(0.840～0.957)，当最佳截点值为0.644时，敏感度为84.9%，特异度为79.5%，阳性预测值为92.3%，阴性预测值为72.3%。将预测值与病理结果进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，χ2=4.963，P=0.762>0.05，两者拟合较好，有良好预测精准度。

图1 受试者工作曲线

讨 论

本文共纳入了112例经病理确诊的SPN患者，总结分析了其临床资料与影像学特征，发现年龄、血CEA、血CYFRA21-1、磨玻璃密度、分叶为恶性结节独立危险因素。按OR值大小，危险程度依次为密度>分叶>血CEA>血CYFRA21-1>年龄。在临床特征中，年龄是较为公认的恶性结节危险因素。多个SPN预测模型均确立年龄为独立危险因素[6-9]。Mayo模型年龄OR值为1.011，本组患者年龄OR值为1.076，与李运模型OR值(1.073)接近。

CEA是一种酸性糖蛋白，为非特异的肿瘤标志物，是预测结节良恶性的独立危险因素之一[10-12]。本文中恶性结节73例，其中85%为腺癌，在单因素和多因数分析中均提示CEA为恶性结节危险因素的原因之一，且患者血清CEA在良恶性组的单因素及二元Logistic多因素分析中均有统计学差异，提示其为恶性结节独立危险因素。

CYFRA21-1是一种酸性多肽，为可溶性片段，在肺鳞癌和肺腺癌中均有表达，是非小细胞肺癌的肿瘤标志物。本组恶性患者73例均为非小细胞肺癌。研究显示CYFRA21-1在非小细胞肺癌组中的敏感性显著高于小细胞肺癌组及良性病变组，与本组患者数据相符[13-14]。项杨威等[15]发现CYFRA21-1在良恶性结节之间无统计学差异。李笑莹等[16]通过250例患者进行多因数回归分析，发现CYFRA21-1是恶性结节独立危险因素。本组中CYFRA21-1虽为独立危险因素，但本组数据样本量偏小，且恶性患者中刚好无小细胞肺癌，尚需大样本数据进一步验证。

在本文的SPN影像特征中，磨玻璃结节包括纯磨玻璃结节及混合磨玻璃结节。王欣等[17]报道磨玻璃结节为孤立性肺结节独立危险因素，OR值为3.687，将其纳入恶性预测模型。喻微等[18]等报道混杂磨玻璃结节及实性结节为结节的保护因素。姚羽等[19]报道恶性实质结节较混合磨玻璃结节及纯磨玻璃结节，恶性程度最高。不同研究对结节密度影响良恶性判断争议较大。邱志新等[20]报道磨玻璃结节多为腺癌，且不吸烟女性多于男性，病变部位右肺上叶多见，本研究提示磨玻璃密度为恶性结节独立预测因素，可能与本组数据女性腺癌患者较多有关，尚待更多相关大样本研究进一步证实。分叶征是指肺结节轮廓不是圆形或椭圆形，而呈现为凹凸不平。研究确定分叶为孤立性肺结节的独立危险因素，与本研究结果相符[18，21]。

多个SPN预测模型显示，结节大小为预测良恶性的独立预测因素，但本组患者结节大小在良恶性患者中无统计学差异，可能与本研究纳入患者多为体检发现，结节在较小时即切除有关[7-8，17]。Mayo模型及VA模型中吸烟史均为危险因素，而本组患者良恶性中吸烟者均较少，女性腺癌患者较多有关。肿瘤既往史多因数分析差异无统计学意义，可能与样本量少及样本人群特征相关。

我国推荐以Mayo模型对临床肺结节进行良恶性预测，但东西方人群差异的存在，加之我国结核病高发，位于肺上叶的结节为结核的概率可能性更大[22]。Mayo模型预测国人结节结果并不理想[21，23]。国内李运等建立的预测模型能较好预测国人结节的良恶性[7，24]。2013年McWilliams等[25]建立Brock模型，是基于1 871人的大样本人群在筛查基础上建立的预测模型，恶性率仅5.5%。其验证人群达1 090人，恶性率仅为3.7%。适用于恶性程度低的人群。 Zhang等[26]建立包含血清CYFRA21-1因素预测模型，其AUC为0.910，95%CI(0.857,0.963)，显著优于没有CYFRA21-1预测模型的0.812，95%CI(0.763,0.861)，且AUC显著高于Mayo模型、李运模型及VA模型。但上述建立模型的纳入因素中未包括结节密度。王欣等[17]将结节密度纳入多因素分析，建立磨玻璃结节为独立危险因素的预测模型,并与Mayo模型，李运模型及VA模型验证比较，诊断效能相当。但这一建立模型未纳入肿瘤标志物因素。

多个研究将PET-CT纳入预测模型，ROC曲线下面积显著增加，改善了经典模型对SPNS的预测能力[27-29]。但PET-CT诊断受阅片者的主观因素及临床经验影响较大，其对良性结节的识别较可靠，对恶性结节的识别出现假阳性率较高，且检查费用昂贵，对直径8 mm结节不适用，临床应用受到限制。

随着计算机辅助诊断(Cad)的快速发展，2015年开发的SPN风险预测模型：基于贝叶斯分析的恶性肿瘤计算器(BIMC)模型应用已日益广泛。Perandini等[30-31]研究显示BIMC模型预测结果可以提高医生对孤立性肺结节的诊断准确性，显著减低不确定结节数量。作者并将BIMC模型与其它模型对比验证，结果显示BIMC模型可能比Mayo、Gurney和李运模型在术前SPN定性时更有帮助。但BIMC模型主要纳入因素依然为临床及影像特征，并未纳入肿瘤标志物等因素。由于它是作为贝叶斯分类器发展起来的，所以它允许部分数据收集。该模型旨在成为以客观、可复制的方式整合所有现有数据的有用工具。

基于各预测模型纳入变量的差异和观测方法的不同，目前并没有一个模型能较好的预测所有人群。本文立足本地，纳入多数研究没有纳入的血清肺癌肿瘤标志物及结节密度等因素，建立SPN预测模型，并为二次文献分析提供原始实验数据。在《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》中，推荐根据临床信息和影像学特征评估临床恶性肿瘤的概率，建议依据目标人群的特点、易用性以及验证的程度来选择预测模型，并根据预测概率将结节分为低度恶性(P<5%)，中高度恶性(P=5%～65%)，高度恶性(P>65%)，选择合适的后续检查方法和随访模式[22]。本文建立的结节预测模型，区分良恶性结节的敏感度84.9%，特异度79.5%，阳性预测值为92.3%，阴性预测值为72.3%，故特异度及阴性预测值略低，提示本模型可能更适用于结节恶性程度可能高的人群，也从侧面提示本组数据存在选择性偏倚，样本来源于手术患者，为恶性风险较高人群。从易用性来看，本模型需要检查血清肿瘤标志物和胸部薄层CT，检查医疗费用稍有增高。尽管运用预测模型为判断SPN的性质提供了一种诊断手段，但仍无法代替病理检查。因此，需进一步开展大样本多中心的前瞻性研究，完善恶性结节预测模型，才能更精确地为临床上治疗提供有力帮助。