肺腺癌患者中性粒细胞-淋巴细胞比率和血小板-淋巴细胞比率的临床价值

覃婉元 荆俊鹏

肺癌在世界上是发病率最高的肿瘤，其死亡率也居世界上癌症患者死亡的首位[1]，而所有的肺癌中，肺腺癌所占比重最高，并且发病率逐渐升高[2]。尽管近些年来关于肺腺癌早期诊断的分子标志物不断增多，但是只有极少数真正实现了临床应用，多是因为这些靶标缺少充足的临床证明，以及难以标准化检测[3]。因此，对于患者的常规检查结果进行分析是很有意义的。近年来研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)以及血小板与淋巴细胞比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)与多种肿瘤的病理参数以及预后密切相关[4-6]，因此，对NLR和PLR与肺癌之间的关系进行研究有重要意义。

材料和方法

一、研究对象

研究对象为2014年3月至2017年9月在广西壮族自治区人民医院胸心外科和广西壮族自治区妇幼保健院外科住院的129例肺腺癌，40例肺鳞癌，45例小细胞肺癌患者，收集的所有血液标本均为患者手术前1周，未经任何治疗的外周血，且患者病理诊断为肺腺癌，肺鳞癌和小细胞肺癌，已服用药物或者合并其他慢性疾病的患者均排除，同时收集71例，健康体检者外周血标本，健康体检者为常规体检未发现异常者；129例肺腺癌患者中，男51例，女78例，中位年龄60岁；40例肺鳞癌患者中，男28例，女12例，中位年龄52岁；45例小细胞肺癌患者中，男39例，女6例，中位年龄58岁。所有病例均按照AJCC第7 版肺癌TNM 分期标准进行分期，按照2004年WHO肺癌分类标准进行分化程度评估。

二、试剂和仪器

检测仪器为西斯美康XN1000血球仪,采用电阻抗法和荧光染色对血液细胞进行分类，试剂均为西斯美康原装试剂。

三、临床方法

收集129例肺腺癌，40例肺鳞癌，45例小细胞肺癌患者以及71例健康体检者的病例信息，收集术前血常规检查的中性粒细胞计数，淋巴细胞计数，以及血小板计数，排除已经过治疗或者肺癌合并其他疾病患者，健康体检者为职工体检未发现疾病的体检者。NLR通过中性粒细胞计数/淋巴细胞计数计算获得；PLR通过血小板计数/淋巴细胞计数计算获得。通过与健康体检者比较计算出NLR和PLR的cut-off值，所有的肺腺癌患者中NLR值高于NLR的cut-off值的患者认为NLR阳性，PLR值高于PLR的cut-off值患者认为PLR阳性。

四、统计学方法

结 果

一、NLR和PLR在肺肿瘤中的水平

肺腺癌患者NLR和PLR水平显著高于健康体检者，NLR和PLR在不同类型肺肿瘤和体检者中的水平，见表1。

表1 NLR和PLR在肺肿瘤中的水平

注：aP<0.05，bP<0.001

二、NLR和PLR 的cut-off 值的确定

NLR定义为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，PLR定义为血小板计数与淋巴细胞计数的比值，通过Receiver operating characteristic(ROC)曲线分别确定NLR和PLR的cut-off值，如图1所示:肺腺癌患者NLR和PLR均高于健康体检者，差异有统计学意义(P=0.039，P<0.001)。按照两者的cut-off值将患者分为NLR阳性，NLR阴性；PLR阳性，PLR阴性。

三、NLR和PLR与临床病理特征之间的关系

NLR值的阳性率在肺腺癌患者Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期中分别为56.1%和81.8%，在有淋巴转移和无淋巴转移的患者中分别为79.3%和55.0%，两组数据均有统计学意义(P<0.05)；PLR值阳性率在肺腺癌男性和女性中分别为51.0%和73.1%，在肺腺癌患者Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期中分别为59.8%和86.4%，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

四、PLR与NLR联合诊断的价值

当前标准下，NLR在肺腺癌中阳性率为60.5%，PLR为64.3%，而用NLR与PLR进行联合诊断，阳性率可以达到82.9%，联合诊断阴性预测值显著升高，特异性增加，而阳性预测值仍高达78.7%，见表3。

图1 图A和B为肺腺癌ROC曲线，NLR ROC曲线下AUC面积为0.658，P=0.039，PLR ROC曲线下AUC面积为0.622，P=0.04，选取约登指数最大值处为cut-off值，NLR约登指数0.351，PLR约登指数为0.222，NLR和PLR的cut-off值分别为2.00和106.36，此时NLR的敏感性为0.605，特异性为0.746，PLR敏感性为0.659，特异性为0.563；图C和D为肺鳞癌ROC曲线，NLR ROC曲线下AUC面积为0.592，P=0.192，PLR曲线下AUC面积为0.589，P=0.207；图E和F为小细胞肺癌ROC曲线，NLR ROC曲线下AUC面积为0.602，P=0.150，PLR ROC曲线下AUC面积为0.595，P=0.182

表2 NLR和PLR与肺腺癌临床病理特征之间的关系

注：a：Fisher确切概率法

表3 NLR和PLR联合检测

讨 论

中性粒细胞，淋巴细胞是白细胞重要的亚群，在维持人体免疫功能中起了重要作用。中性粒细胞和淋巴细胞传统意义上是特异性较低的炎症标志物，但有文献证明，NLR在肿瘤的发展过程中也起到一定作用，其是影响肿瘤发生和预后的独立危险因素[7-8]，而PLR在肿瘤的早期诊断和预后方面也有重要的临床价值[9-10]，本研究发现在肺腺癌中NLR和PLR均显著的高于健康对照，而在肺鳞癌和小细胞肺癌患者中并无显著性差异，并且NLR增高与肺腺癌患者的临床分期，肿瘤的淋巴结转移有关；而PLR增高的患者性别与临床分期有关，女性患者PLR的阳性率明显高于男性，且晚期肺腺癌PLR也会的增高。

NLR的增高可由粒细胞增高或者淋巴细胞减少引起，正常情况下粒细胞是维持机体免疫功能的重要组成部分，在肿瘤的发生发展过程中性粒细胞发挥了正反两方面作用，一方面因为肿瘤微环境能够通过产生TGF-β诱导肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils, TANs)汇集并识别和杀伤肿瘤细胞，另一方面中性粒细胞也有促进肿瘤生长和转移的作用[11]，并且中性粒细胞是影响肿瘤患者预后的因素之一；淋巴细胞在人体的抵抗肿瘤免疫中发挥了作用，T、B淋巴细胞在肿瘤的免疫监视中有主要的调控作用，而恶性肿瘤患者普遍存在免疫力低下的情况，这可能与淋巴细胞的降低有关[12]。中性粒细胞和淋巴细胞均能够反映人体的免疫功能，在本研究中，肺腺癌患者中性粒细胞会增多，而淋巴细胞减少，通过两者的比值可以更清晰的观察患者的免疫功能的变化。本研究还发现肺癌患者的血小板也有一定水平的升高，因此我们推测在肺腺癌的进展和转移中血小板也发挥了作用。生理状态下，血小板主要参与人体的止血，凝血等生理过程，血小板也可被肿瘤细胞通过某种途径激活，诱导其分泌多种物质参与肿瘤的发展[13]，因此，肿瘤患者血小板通常会增高。肺腺癌患者淋巴细胞常常会降低，因此，血小板与淋巴细胞的比值PLR在肺腺癌患者中是升高的，而且在女性患者中阳性率显著的高于男性，且晚期肺腺癌阳性率也更高。

尽管有大量文章发现NLR与非小细胞肺癌的预后相关[7,14]，但并没有文章讨论关于其在肺腺癌诊断中的价值；Kemal等[15]对肺癌患者NLR和PLR在肺癌诊断中的价值进行了分析，与本研究结果相符合，但是其并未对肺癌进行分类，且因其是对土耳其人群的研究，并不适用于我国人群。因此本研究将NLR与PLR在不同肺癌中均进行了研究，并且将这两个指标进行了联合分析，可以看出，NLR与PLR在肺腺癌患者中阳性率比健康人明显增高，而且通过对肺腺癌患者临床病理信息的分析可以得出，NLR和PLR均与肺腺癌患者的临床分期有关，而且NLR与肺腺癌淋巴结转移也有关。这些指标对于评估肿瘤患者病情均很重要，其中，PLR因为在女性肺腺癌患者中的阳性率明显高于男性，因此，我们推测女性肺腺癌患者PLR可能受到激素水平的影响，由于大部分患者并未进行性激素等项目的检测，因此将来应对此现象进行研究。在肺腺癌晚期由于患者免疫力已经下降明显，因此淋巴细胞水平出现了下降，但粒细胞和血小板出现了升高，所以NLR和PLR可作为临床分期的依据之一，对于早期评估患者病情严重程度有一定的价值。而仅有NLR与肺腺癌患者淋巴结转移相关，因此我们推测肺腺癌粒细胞的升高与淋巴结转移关系更为密切。而且，NLR，PLR的指标均是血常规的检查项目，比起其他的检查项目更加便捷，经济，快速，单独计算阳性率较低，因此可以将两者进行联合计算，可以有效提高诊断率，而且联合计算阴性预测值有显著增高，使结果特异性相对增加，而且由于肿瘤患者病情的判断本就不能靠单一的指标，因此，这两个指标可作为常规评价肺腺癌患者病情指标的有效补充，本研究结果也证明NLR和PLR对于肺腺癌患者的病情评估是有临床价值的。

综上所述，虽然中性粒细胞，淋巴细胞比率和血小板是血常规的常规检测项目，但是合理利用后其在肺腺癌患者的病情评估中具有显著的临床意义，与肺腺癌患者的临床分期和淋巴结转移显著相关，也提示我们应该重视对常规检查项目的合理利用。