德谷胰岛素对比甘精胰岛素治疗2型糖尿病疗效与安全性的Meta分析

金 津，杨 洋，王丽亮，袁恒杰

(天津医科大学总医院药剂科 300052)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以血糖升高为特征，由多种病因引起代谢紊乱的慢性疾病。近年来，DM发病率在全世界迅速上升，已成为继肿瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。2型糖尿病(T2DM)患者胰岛β细胞功能受损，血糖升高，血脂代谢异常，诱发血栓形成、动脉硬化和血管病变等严重并发症。胰岛素补充或替代疗法是控制血糖升高的有效手段[1]。其中，长效胰岛素类似物能模拟生理胰岛素分泌[2]，临床上常用作基础胰岛素，主要包括甘精胰岛素和地特胰岛素，其中甘精胰岛素应用范围更广，是全球销量第一，也是我国市场占有率最高的胰岛素品种之一[3-4]。德谷胰岛素为新型长效胰岛素类似物，其氨基酸序列与人胰岛素具有很高的同源性[5]，作用时间长[6]，释放缓慢，血药浓度平稳[7]，给药时间和给药部位灵活[8-9]，药物代谢不受年龄和肝肾功能的影响[10-12]。Meta分析显示，德谷胰岛素与甘精胰岛素疗效相当，低血糖发生率明显降低[13-14]。但以上研究均就1型糖尿病(T1DM)和T2DM进行对比，并且ZHANG等[14]纳入了德谷胰岛素注射频率为每周3次的研究，但德谷胰岛素在我国的适应证为治疗成人T2DM，给药频次为每天1次。因此，本研究关注德谷胰岛素与甘精胰岛素对T2DM的治疗效果与安全性，旨在为我国德谷胰岛素临床合理用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库和维普信息资源系统(VIP)，检索时限从建库至2018年9月，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括“德谷胰岛素”“甘精胰岛素”“2型糖尿病”“随机对照试验”；英文检索词包括“insulin degludec”“insulin glargine”“diabetes mellitus,type 2”“randomized controlled trial”。

1.2方法

1.2.1文献纳入标准 (1)研究对象为年龄≥18岁并符合1999年世界卫生组织(WHO)诊断标准的T2DM患者。(2)研究设计为国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法或分配隐藏均纳入研究，语种限定为中文和英文。(3)干预措施:试验组采用德谷胰岛素治疗，对照组采用甘精胰岛素治疗，2组注射频率均为1天/次，疗程≥12周，是否合并用药及给药剂量均不限。(4)结局指标。疗效评价指标包括:①治疗后空腹血糖(FPG)水平变化；②治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)达标率(<7%)。安全性评价指标包括:①低血糖发生率；②夜间低血糖发生率；③严重低血糖发生率；④主要不良心血管事件(MACE)发生率。

1.2.2文献排除标准 (1)妊娠期或哺乳期妇女；(2)样本量小于100例；(3)未公开发表或仅有摘要或数据不完整的文献；(4)重复发表的文献。

1.2.3文献筛选与资料提取 由2名评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取数据，如遇分歧，通过讨论或请第三方参与裁决。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括:(1)纳入研究的基本情况，即作者、发表时间、研究设计等；(2)研究对象，即样本量、各组例数、年龄、性别比及基线生理指标等；(3)干预措施，即每组用药情况及疗程；(4)研究结果，即治疗后FPG水平变化、治疗后HbA1c达标率及低血糖发生率等。

1.2.4纳入研究的方法学质量评价 采用Cochrane系统评价手册推荐的，针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量，包括:(1)是否采用正确的随机化方法；(2)是否实施分配隐藏；(3)对研究对象及方案实施者是否采用盲法；(4)对研究结果测量者是否采用盲法；(5)结果数据报告是否完整；(6)是否存在选择性报告研究结果；(7)是否存在其他偏倚风险。由2名评价员分别对纳入研究进行偏倚风险评价，如遇分歧，通过讨论或请第三方参与裁决。

1.3统计学处理 采用Rev Man5.3软件进行统计分析。计量资料(治疗后FBG水平变化)采用加权均数差(WMD)及其95%CI为效应分析统计量，计数资料(治疗后HbA1c达标率、低血糖发生率、夜间低血糖发生率、严重低血糖发生率、MACE发生率)采用相对危险度(RR)及其95%CI为效应分析统计量。采用χ2检验分析各研究结果间是否有统计学异质性，并结合I2定量判断异质性的大小。当P≥0.1且I2≤50%时，可认为各研究结果间具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1和(或)I2>50%时，可认为各研究结果间具有异质性，选用随机效应模型进行Meta分析，并分析异质性来源，采用亚组分析等方法进行处理。若异质性过大，则只进行描述性分析。逐一剔除文献进行敏感性分析，检测结果稳定性。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出相关文献331篇，经逐层筛选后，最终纳入10项RCT[15-24]，共13 119例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征 纳入研究的基本情况见表1。其发表时间为2011-2017年；试验设计类型分为平行试验和交叉试验，10项研究[15-24]均为多中心试验，其中8项[15-21，24]为跨国多中心试验；治疗时间均在12周以上；研究结局指标包括治疗后FPG水平变化、治疗后HbA1c达标率及低血糖发生率等临床指标。各纳入研究的详细情况见表2。10项研究[15-24]共纳入13 119例患者。各研究的试验组与对照组的基本情况如性别、年龄、病程等基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 纳入研究的基本特征

①:治疗后FPG水平变化；②:治疗后HbA1c达标率；③:低血糖发生率；④:夜间低血糖发生率；⑤:严重低血糖发生率；⑥:MACE发生率(MACE包括心脏骤停、急性冠状动脉综合征、脑卒中与心血管死亡)

表2 纳入研究的详细情况

IDeg:德谷胰岛素；IGlar:甘精胰岛素

2.3纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的整体质量较好，纳入研究的方法学质量评价见图2。

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1治疗后FPG水平变化 共纳入7项研究[15-16，18-21，24]，共4 617例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，德谷胰岛素在降低FPG水平方面优于甘精胰岛素，差异有统计学意义[WMD=-0.30，95%CI(-0.47～-0.13)，P=0.000 6]，见图3。

2.4.2治疗后HbA1c达标率比较 共纳入7项研究[15-16，18-22]，共4 716例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.42，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者HbA1c达标率比较，差异无统计学意义[RR=0.97，95%CI(0.91～1.03)，P=0.36]，见图4。

2.4.3低血糖发生率比较 共纳入9项研究[15-16，18-24]，共6 230例患者，各研究间有统计学异质性(P=0.07，I2=44%)，按照疗程的不同分为两个亚组(疗程≤64周，疗程>64周)，采用随机效应模型进行Meta分析。亚组分析结果显示，当疗程≤64周时，德谷胰岛素低血糖发生率低于甘精胰岛素[RR=0.88，95%CI(0.82～0.96)，P=0.002]；当疗程>64周时，两组患者低血糖发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.94～1.07)，P=0.91]。总体分析结果显示，两组患者低血糖发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI(0.86～1.01)，P=0.08]，见图5。

2.4.4夜间低血糖发生率比较 共纳入9项研究[15-16，18-24]，共6 230例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.76，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，德谷胰岛素夜间低血糖发生率低于甘精胰岛素，差异有统计学意义[RR=0.79，95%CI(0.71～0.87)，P<0.01]，见图6。

图3 两组治疗后FPG水平变化的Meta分析

图4 两组治疗后HbA1c达标率的Meta分析

图5 两组低血糖发生率的Meta分析

图6 两组夜间低血糖发生率的Meta分析

图7 两组严重低血糖发生率的Meta分析

图8 两组MACE发生率的Meta分析

2.4.5严重低血糖发生率比较 共纳入10项研究[15-24]，共13 867例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.42，I2=1%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，德谷胰岛素严重低血糖发生率低于甘精胰岛素，差异有统计学意义[RR=0.73，95%CI(0.62～0.85)，P=0.000 1]，见图7。

2.4.6MACE发生率比较 共纳入6项研究[15-17，20-21，23]，共12 287例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.70，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.92，95%CI(0.80～1.06)，P=0.23]，见图8。

2.5敏感性分析 对各指标的合并结果进行敏感性分析，逐一剔除文献后，总结果变化不大，故认为结果较稳健。

3 讨 论

T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖控制仍不能达标，需要尽早开始使用胰岛素控制高血糖，减少糖尿病并发症的发生风险。德谷胰岛素和甘精胰岛素为长效胰岛素类似物，是最常用的基础胰岛素，能保持两餐间和夜间血糖的稳定，减少低血糖发生。本研究纳入的10篇文献均为多中心RCT，对两种长效胰岛素类似物治疗T2DM的疗效和安全性进行循证医学研究。质量评价结果显示，纳入研究的整体质量较好，分析结果可靠。

FPG可以有效反映患者即刻血糖值，是诊断糖尿病和疗效判断的主要依据，但FPG易受到情绪因素、饮食因素和药物因素等多种因素的影响。与HbA1c相比，FPG虽能反映患者当时血糖水平，但不能有效评价患者近期血糖平均控制情况。HbA1c可以有效反映患者2～3个月内血糖平均水平，是临床评估血糖控制情况的可靠指标，与糖尿病长期并发症发生具有明显相关性。因此，FPG和HbA1c联合应用在T2DM的诊断、治疗监测、疗效判断及预后评估中具有重要意义。本研究显示，德谷胰岛素在降低FPG水平方面优于甘精胰岛素，在治疗后HbA1c达标方面与甘精胰岛素相似。低血糖是胰岛素治疗的常见不良反应，也是影响糖尿病患者血糖控制达标的重要因素[25]。低血糖可能引发认知功能障碍、癫痫和凝血功能异常等多种不良后果。其中夜间低血糖常因得不到及时处理，造成心血管系统、神经系统和眼球损伤，甚至由可逆性昏迷转为不可逆性昏迷，导致患者死亡[26]。严重低血糖能明显增加大血管事件、微血管事件、血管事件原因死亡和非血管事件原因死亡(包括癌症、消化呼吸系统和皮肤异常)的风险[27-28]。LIU等[13]的Meta分析结果显示，使用德谷胰岛素的低血糖发生率明显低于甘精胰岛素，但其部分研究未纳入疗程延长后的数据，未能对不同疗程的低血糖发生率进行亚组研究。本研究显示，当疗程小于或等于64周时，德谷胰岛素低血糖发生率低于甘精胰岛素；当疗程大于64周时，两组患者低血糖发生率无明显差异。德谷胰岛素夜间低血糖发生率和严重低血糖发生率明显低于甘精胰岛素。

本Meta分析中存在一定的不足:(1)未对长期疗效和安全性进行评价，纳入研究中最长的治疗周期为104周，最短的仅为16周，尚需要更长疗程的研究来对结果进行验证；(2)检索文献时语种限定为中文和英文，所选取文献范围不够广泛；(3)纳入研究多为跨国多中心试验，不同人种之间存在差异，尚需纳入更多亚裔人种的研究来证实；(4)纳入研究的患者年龄主要集中在46～70岁，研究结果对于青少年糖尿病患者不一定适用。尽管如此，基于目前临床研究证据，本研究仍能给临床用药提供一定循证医学研究的理论依据。