转移性结直肠癌维持治疗的研究现状与治疗策略

方 琳 刘 超 张纯慧 张艳桥

【关键字】 转移性结直肠癌；维持治疗；卡培他滨；贝伐珠单抗

从全球范围来看，结直肠癌发病率在男性癌症排行榜中位居第三，在女性癌症排行榜中位居第二[1]，是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。大约60%的患者确诊时已处于相对较晚的阶段，其5年生存率在13%左右[2]，严重威胁着人类的身心健康。自1995年以来，由于mCRC晚期一线药物的应用，患者的中位生存期提高了一倍，5年生存率提高到20%[3-5]。卡培他滨、奥沙利铂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等药物为晚期结直肠癌患者带来了新希望。但是传统的晚期一线治疗为持续用药直至病情进展或出现不可耐受的毒性，这种用药模式使药物的毒副作用长期累加，降低了患者的生活质量和依从性。因此，晚期一线治疗达到最大的肿瘤缓解疗效后，采用低剂量、低毒性的药物进行维持治疗，既可以延长肿瘤患者的生存期，又可以保证其生活质量。

1 维持治疗的概念及mCRC维持治疗提出背景

1.1 维持治疗概念

肿瘤的维持治疗是指患者完成晚期一线化疗方案的既定周期数后，肿瘤达到最大客观缓解效果，采用原方案的一种药或是与原定化疗药物无交叉耐药的另一种药物，并将所用药物的剂量维持在相对较低的水平，目的就是通过低剂量、低毒性的维持治疗，预防肿瘤的进展及转移，延长肿瘤缓解期。

1.2 转移性结直肠癌维持治疗提出背景

mCRC晚期一线化疗方案的规范化应用为晚期结直肠癌患者带来了更长的生存期，但化疗药物的持续使用，药物毒性的不断累加，极大地考验着患者的身心承受能力。化疗药物的毒副作用使只有三分之一的患者能够坚持接受治疗直至病情进展。据统计，接受奥沙利铂治疗超过7个月的患者中，大约50%的患者会出现2/3级奥沙利铂诱导的神经病变。在25个月的随访期内，41%的患者有持续的2/3神经病变(甚至在停用奥沙利铂后)[6]。此外，长时间用药会使患者的依从性降低。因此，传统的持续治疗模式受到挑战。而间歇治疗模式(晚期一线完成既定的周期数后，达到最佳疗效且疾病处于稳定状态，停药观察直至疾病进展)虽不会导致化疗药物毒性的持续累加，也使患者的身体状态在较长的药物使用空窗期内得到恢复，但正是这一段药物使用空窗期加速了肿瘤的进展。所以，延长肿瘤缓解期和提高患者的生活质量成为大家追求的新的平衡点。维持治疗也因此成为研究的新热点，并在食管癌、非小细胞肺癌、乳腺癌[7-8]等瘤种中取得了可观的疗效。在非小细胞肺癌方面，基于PARAMOUNT试验[9]，FDA批准了培美曲塞用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的维持治疗。

2 mCRC维持治疗现状

2.1 化疗药物用于mCRC的维持治疗

OPTIMOX1是一项Ⅲ期临床研究，首次提出了肠癌维持治疗中stop-and-go的理念[10-11]，自此，研究者开启了对肠癌维持治疗模式的新探索。在此研究中，620名mCRC患者被随机分配到持续治疗组(接受FOLFOX4治疗直至进展)和维持治疗组(接受FOLFOX7治疗6周期后停用奥沙利铂直至病情进展再次引入奥沙利铂)。结果显示，两组的中位无进展生存期(mPFS)和总生存期(OS)相近，但维持治疗组的不良反应发生率低于持续治疗组，改善了患者的生活质量[10]。该研究表明经FOLFOX7治疗6周期后停用奥沙利铂是可行的。

OPTIMOX2研究[12]则表明与间歇化疗相比，维持化疗能显著提高患者的疾病控制时间(DDC)、mPFS和OS。在此研究中，202名患者被随机分配到间歇治疗组(接受mFOLFOX7治疗6周期后停药观察，病情进展后再次使用mFOLFOX7)和维持治疗组(接受mFOLFOX7治疗6周期后使用5-Fu进行维持治疗，直至病情进展再次使用mFOLFOX7)。研究结果则提示我们晚期一线化疗一定周期数后不应完全停止化疗。

卡培他滨和替吉奥是口服的氟尿嘧啶类药物，其给药方式便捷，患者的依从性更好。目前，单药卡培他滨是肠癌维持治疗常用的模式。一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床试验，将接受XELOX或FOLFOX诱导化疗18～24周并达到疾病控制的患者随机分配为卡培他滨维持治疗组和停药观察组。结果显示，卡培他滨维持治疗能显著延长患者的mPFS，与观察组相比，最常见的3或4级毒性为中性粒细胞减少症、手足综合征和粘膜炎[13]。另有研究表明，与间歇治疗相比，晚期一线治疗后的mCRC患者使用替吉奥进行维持治疗，同样可以获得更长的mPFS和中位生存期(MST)，且毒副作用可控[14-15]。国内有关替吉奥和卡培他滨用于肠癌维持治疗的研究表明，mCRC患者维持治疗采用替吉奥或卡培他滨治疗的总有效率相似，替吉奥组的恶心呕吐与手足综合征发生率较低，患者的耐受性更好[16-17]。

2.2 化疗药物联合靶向药物用于维持治疗

CAIRO3[18]研究将556名接受XELOX+贝伐珠单抗晚期一线治疗后的mCRC患者以1∶1分配到卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗组和停药观察组，结果显示，维持治疗组患者的mPFS2显著改善：11.7个月vs. 8.5个月(P<0.0001)。虽然维持治疗组手足综合征的发生率增加(64%vs. 23%)，但耐受性良好。另一项来自日本的多中心单臂Ⅱ期研究CCOG-0902[19-20]，评估了卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗的疗效与安全性。研究者同样认为，对日本的mCRC患者来说，XELOX+贝伐珠单抗---卡培他滨+贝伐珠单抗---XELOX+贝伐珠单抗治疗模式是可行的一线维持治疗模式。

AIO 0207对比了卡培他滨+贝伐珠单抗和单药卡培他滨维持治疗的疗效的安全性。427名患者在接受XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗治疗后分别接受5-Fu/卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，贝伐珠单抗单药维持治疗或停药观察。结果显示，联合维持组的PFS1为6.2个月，PFS2为6.9个月，单药维持组的PFS1为4.8个月，PFS2为6.1个月，停药观察组的PFS1为3.6个月，PFS2为6.4个月(P=0.056)，表明单药维持并不劣于联合维持。而另一项有关AIO 0207的生存质量分析表明，诱导治疗后继续使用5-Fu/卡培他滨+贝伐珠单抗进行积极的维持治疗，与单药维持或者观察相比，不会对生活质量评分产生有害影响[21]。因此，卡培他滨+贝伐单抗的维持治疗可能是XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗诱导治疗后的优先选择。

2.3 靶向药物用于mCRC的维持治疗

贝伐珠单抗是VEGF抑制剂，是第一个被批准治疗晚期结直肠癌的单克隆抗体，将mCRC患者的mPFS延长为近30个月[22]。MACRO TTD研究[23]对比了XELOX+贝伐珠单抗持续治疗与接受XELOX+贝伐珠单抗方案化疗6周期后，使用贝伐珠单抗进行维持治疗的疗效和安全性。结果显示两组之间的mPFS、OS、客观缓解率(RR)之间没有统计学差异，但持续治疗组不良事件发生率高于维持治疗组。

西妥昔单抗是EGFR抑制剂，已被批准用于晚期结直肠癌的一线和二线治疗。NORDIC-7.5试验[24]和MACRO-2研究[25]表明，晚期一线治疗后采用西妥昔单抗进行维持治疗是可行的，尤其是针对KRASwt患者[4]。

OPTIMOX3[26]研究评估了贝伐珠单抗联合厄洛替尼作为mCRC患者维持治疗的可行性。但研究结果表明双靶向维持治疗并不能显著延长患者的生存期，且增加了不良事件的发生率。因此专家组不建议EGFR和抗血管内皮生长因子(VEGF)靶向药物联合治疗[27](mCRC维持治疗研究总结见表1)。

3 mCRC维持治疗的策略

3.1 mCRC维持治疗现有策略仍存在一些争议

与术后辅助的无病灶结直肠癌患者不同，转移性结直肠癌患者的治疗应同时注重延长肿瘤缓解期和提高患者生存质量。与持续治疗和间歇治疗相比，维持治疗的原则为高效、低毒、实用、经济，这种低剂量、低毒性的治疗模式不仅可以维持患者的体力状态，使患者接受更多的后续治疗，还可以延长OS和PFS。因此，mCRC晚期一线治疗后进行维持治疗已经成为mCRC的主要治疗模式。目前，mCRC患者的维持治疗模式是研究的热点和重点，许多临床研究为mCRC患者的维持治疗提供了大量理论和临床证据。尽管mCRC患者的维持治疗已初具规模，但是仍有一些问题有待解决。例如：何时开始维持治疗最合适？维持治疗的标准方案应如何选择？应如何权衡维持治疗的经济学和可操作性？哪些患者更需要进行维持治疗？尤其是在目前强调肿瘤个体化治疗的背景下，mCRC的维持治疗也需要更加精确的指导。

3.2 mCRC维持治疗开始的最佳时间

2017年NCCN指南根据OPTIMAX-1研究提出，mCRC患者在接受FOLFOX/XELOX方案化疗3个月后即可进入维持治疗，若患者出现不可耐受的铂类神经毒性则应更早停止诱导治疗。最新的ESMO指南则推荐在一线治疗3～6个月后，达到肿瘤最大缓解效果的患者可进入维持治疗。国内mCRC患者的晚期一线治疗周期数一般为6～8个周期，对大多数患者而言，一线化疗2～3个月之后会得到最大肿瘤缓解效果，4～6个月后部分患者会因神经毒性、骨髓抑制等不良反应而终止诱导化疗。因此，笔者认为，需要高强度化疗延缓肿瘤缓解期并可耐受化疗副反应的患者，最好接受诱导化疗4.5～6个月后进行维持治疗。铂类不良反应重的患者，在诱导化疗3个月后，临床医生则应权衡疗效与安全性，评估患者的身体状态和肿瘤反应的个体差异，来决定是否可以进入维持治疗。

3.3 mCRC维持治疗方案的选择

mCRC患者的维持治疗标准模式现仍无定论。现有的维持治疗模式主要分两大类：原方案中部分药物维持(一线化疗后，从原有效方案选择单个药物来维持)和换药维持(一线化疗后，换用或联合其他适合维持的药物进行维持)。因各种原因无法使用靶向药物的患者，可考虑单药卡培他滨作为维持治疗的首选方案，XELOX/FOLFOX序贯卡培他滨的疗效在我国转移性结直肠癌患者人群中已得到认证。若患者不能耐受卡培他滨的胃肠道或手足综合征等不良反应，也可考虑单用替吉奥进行维持治疗。对于化疗联合靶向进行晚期一线治疗或者需要高强度治疗以延长肿瘤缓解期的患者，可选用贝伐珠单抗+卡培他滨进行维持治疗，其中，KRAS野生型的患者可选用西妥昔单抗。两种以上的靶向药物联合维持治疗并不能使患者明显获益，还增加了不良事件发生率，因此不建议表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)靶向药物联合治疗。

3.4 mCRC维持治疗现有策略总结

总结现有研究结果，笔者认为，mCRC患者的维持治疗宜在一线化疗4.5～6个月后开始。不能耐受化疗药物副作用的患者，临床医生应在评估临床获益和生活质量后决定其是否可提前进入维持治疗阶段。维持治疗的模式主要有原方案中部分药物维持和换药维持，证据级别较高的维持治疗方案为单药卡培他滨和卡培他滨联合贝伐珠单抗。卡培他滨联合西妥昔单抗和贝伐珠单抗联合厄洛替尼等维持治疗模式仍处于探索阶段。在维持治疗期间，临床医生应充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案(mCRC维持治疗方案如何选择见表2)。

表1 晚期结直肠癌维持治疗的临床研究Table 1 Clinical study of maintenance therapy for advanced colorectal cancer

表2 常见的结直肠癌维持治疗方案和适宜人群选择Table 2 Common colorectal cancer maintenance treatment options and how to choose

3.5 mCRC维持治疗策略的进一步探索

为了进一步规范mCRC的维持治疗，国内有关mCRC维持治疗的研究仍在大量开展。华中科技大学一项有关评估卡培他滨联合西妥昔单抗维持治疗k-ras野生型mCRC患者的安全性及疗效的临床试验正在招募患者中。除了寻找最大肿瘤缓解期和生活质量之间的平衡点，经济效益与给药途径的便捷性成为研究者新的追求方向。本中心开展的一项名为“甲磺酸阿帕替尼联合卡培他滨维持治疗晚期结直肠癌”的临床试验研究就从患者的药物经济学和给药的操作便利性考虑，我们认为，贝伐珠单抗价格昂贵、静脉给药使患者依从性降低，而阿帕替尼作为口服的抗血管生成靶向药物，若与卡培他滨联合应用于维持治疗，可能会给更多的mCRC患者带来生存获益。因此，此课题将探索阿帕替尼联合卡培他滨用于晚期结直肠癌一线化疗后的维持治疗能否延长患者的mPFS，并观察患者的耐受性及安全性。该课题的研究必将对晚期结直肠癌的维持治疗提供新的思路和方法。

4 小结和展望

mCRC患者的维持治疗是目前研究的热点，大量有关维持治疗的研究也已经展开。尽管mCRC的维持治疗研究已取得一定的成就并成为晚期结直肠癌患者晚期一线诱导化疗后的首选治疗模式，但mCRC的维持治疗仍存在有待解决的问题。最大肿瘤缓解期和生活质量以及成本效益仍是研究者寻求的平衡点。期待高质量的研究为维持治疗带来新思路。