双联抗血小板联合替罗非班对糖尿病急性心肌梗死的疗效和安全性探讨

刘洋，刘恒亮，陈奇，姬劲锐，陈楠，贾凯龙

慢血流、无复流是急诊经皮冠状动脉（冠 脉）介入治疗（PCI）的主要并发症之一[1-4]，急性、亚急性血栓形成是急性心肌梗死（AMI）急诊PCI最严重的并发症和心血管事件（MACE）的主要原因[4,5]，糖尿病患者急诊PCI后MACE发生率显著高于非糖尿病患者[5,6]，阿司匹林和P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛）的双联抗血小板（DAPT）治疗是预防无复流、慢血流和血栓形成的主要治疗措施[2]。然而仍有部分患者发生血栓形成的严重并发症，Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂加DAPT能够有效减少慢血流、无复流、减少血栓事件和MACE的发生[6-8]，但三联抗血小板（TAPT）药物联合应用，出血的概率是否会增加，如何权衡血栓事件和出血并发症的风险是我们治疗ST段抬高型心肌梗死（STEMI）时必须面对的现实问题之一[9]。研究旨在探讨阿司匹林联合不同的P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷和替格瑞洛）DAPT的基础上再联合应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对糖尿病AMI患者心肌血流、心肌灌注和并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2014年6月～2017年6月于南方医科大学郑州人民医院心内科住院的行急诊PCI的糖尿病合并STEMI患者258例，其中男性172例，女性83例，年龄46～63（46.2±62.7）岁。入选患者符合以下标准：①症状发作至介入开始≤12 h，②既往住院已经确诊为糖尿病，③患者或授权委托人同意行急诊PCI并签署知情同意书，④PCI前未用溶栓药物。排除标准：①AMI症状发作至入院超过12 h，②历史记录、症状和现象暗示有主动脉分离的病史，③严重的高血压（收缩压＞180 mmHg和/或舒张压＞110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa），④溶栓治疗后补救性PCI，⑤30 d内有缺血性卒中史或任何出血性中风史，一个月内有大的手术过程或严重的物理创伤，颅内出血史及颅内肿瘤，动静脉异常或动脉瘤，⑥严重肝、肾功能不全，⑦活跃的内出血或30 d内有出血史，⑧AMI并发心源性休克、严重左心功能不全，⑨AMI并发急性心包炎。随机分为阿司匹林+氯吡格雷（DAPT）组（A组）85例，阿司匹林+氯吡格雷+替罗非班（TAPT）组（B组）87例，阿司匹林+替格瑞洛+替罗非班（TAPT）组（C组）86例。研究符合Helsinki宣言并经郑州人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 急诊PCI及抗血小板治疗方法患者入院完善术前急诊必须（抽血查血糖、血脂、血细胞、肝、肾功能、凝血功能等）及相关的辅助检查，随机分组后，A组和B组给予：阿司匹林300 mg（拜耳公司生产，100 mg/片）和氯吡格雷600 mg（赛诺菲公司生产，75 mg/片）嚼服，C组：阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg（阿斯利康公司生产，90 mg/片）口服，送至导管室行急诊PCI，造影发现罪犯血管准备行PCI前，按100 U/kg剂量给予肝素化，若发现明显可见的血栓，先行血栓抽吸（三组血栓抽吸的例数：A组7例，B组9例，C组6例），经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）和或直接支架植入前，B组和C组患者，通过三联三通管3 min内注射盐酸替罗非班（10 μg/kg）稀释至10 ml生理盐水内直接入冠状动脉，PCI后48 h持续静脉泵入（0.15 μg/kg·min）的维持量；对照组（A组）给予10 ml生理盐水注入冠状动脉；植入支架均为药物洗脱支架，术后CCU监护48～72 h，术后规范复查相关生化指标、心电图和超声心动图，A组和B组DAPT用阿司匹林100 mg/d和氯比格雷75 mg/d联合，C组DAPT用阿司匹林100 mg/d和替格瑞洛90 mg，2/d联合，至少一年，其他二级预防药物继续应用。

1.2.2 TIMI血流分级及TMPG心肌灌注分级PTCA加支架植入术或直接支架术后3 min，重复造影记录PCI后梗死相关血管的心肌梗死溶栓试验（TIMI）和TIMI心肌灌注分级（TMPG）[10]情况。TIMI血流分级标准：0级为血管闭塞远端无前向血流；1级对比剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；2级对比剂可完全充盈冠状动脉远端，但对比剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓；3级为对比剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。TIMI 0级及1级表明冠状动脉未再通，TIMI 2级及3级表明冠状动脉再通。TMPG分级标准：0级为对比剂注射和排空期间心肌极少染色或无染色；1级为心肌染色缓慢，而且下一次注射对比剂时仅局部染色或心肌弥漫性点状染色；2级为心肌可染色，但心肌染色或消退非常缓慢，以至在排空期末心肌染色仍然存在；3级为血流正常，心肌被广泛染色，在排空期末染色仅轻度持续或无染色[10]。

1.2.3 临床资料收集及不良事件情况记录首次医疗接触到（FMC）到球囊扩张平均时间（min）、入院到球囊扩张时间（min），平均住院天数等一般资料。记录冠脉病变特征，置入支架的直径、长度。住院期间二次PCI、再梗死、支架内血栓、梗死后心绞痛、严重心律失常（快速心房颤动或心房扑动、Ⅰ度Ⅱ以上的房室传导阻滞、持续性室性心动过速、心室纤颤、PCI中的再灌注性心律失常除外）、主动脉内球囊反搏（IABP）的使用率、心力衰竭和心源性休克的发生率。AMI后30 d死亡率。严重出血（颅内出血，或消化道出血，大咯血导致循环不稳定，血红蛋白下降≥5 g/dl，血细胞比容降低≥15%）、中度出血（咯血、呕血量≥100 ml/d及黑便、肉眼血尿等）、轻度出血（皮肤瘀斑、咯血、呕血量＜100 ml/d及穿刺部位血肿、牙龈或黏膜出血和镜下血尿）等不良事件的发生率。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，三组间均数的比较采用方差分析，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较三组患者年龄、性别构成比例、合并糖尿病、高血压病、梗死前心绞痛比例比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。

表1 3组患者一般临床资料的比较

2.2 冠状动脉病变特征B组和C组冠状动脉三支病变显著高于A组（P＜0.05）；合并左主干病变3组间无统计学差异（P＞0.05），急诊PCI处理的靶血管、置入支架的品种、直径及长度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与DAPT的A组（阿司匹林+氯吡格雷组）比较，PCI后TAPT的B组（阿司匹林+氯吡格雷+替罗非班组）和C组（阿司匹林+替格瑞洛+替罗非班组）患者TIMI 3级血流和TMPG 3级心肌灌注明显升高（P＜0.05），而C组TMPG 3级心肌灌注又明显高于B组（P＜0.05，表2）。

2.3 住院时间、PCI特征及并发症发生率与DAPT的A组（阿司匹林+氯吡格雷组）比较：TAPT的B组（阿司匹林+氯吡格雷+替罗非班组）和C组（阿司匹林+替格瑞洛+替罗非班组）患者平均住院时间、梗死后心绞痛和再梗死、心力衰竭、严重心律失常和心源性休克的发生率及30 d的病死率显著降低，PCI后植入IABP的例数显著减少（P均＜0.05）；与B组对比，C组梗死后心绞痛、严重心律失常和Killip Ⅲ级以上心功能发生率显著降低（P均＜0.05）。与A组比较：B组轻度出血，C组轻、中度出血的发生率显著增高（P＜0.05），C组轻、中度出血的发生率显著高于B组（P＜0.05），C组3例严重出血者中，2例为消化道大出血，追问病史既往有消化性溃疡病史，1例PCI后4 h发生大咯血急诊化验血小板下降至17.6×109/L，A组和B组均无严重出血发生（表3）。

表2 3组患者的冠状动脉病变特征比较（n，%）

3 讨论

糖尿病是冠心病的危险因素，糖代谢紊乱是引起动脉硬化最重要的危险因素之一[10-12]，糖尿病患者动脉硬化的发生风险是非糖尿病患者的2～4倍[13]，糖尿病并发AMI患者急诊PCI后无复流、慢血流、血栓事件的发生率显著多于非糖尿病AMI患者[5,6]。

DAPT是急诊PCI的基础用药，充分抗血小板治疗能有效减少术中无复流和慢血流发生[5,6,14]。PCI中无复流和慢血流与并发症及病死率具有直接的关系，TMPG能更准确的评价心肌组织水平的灌注[16,17]。联合应用TIMI血流和TMPG心肌灌注是有效评价心肌再灌注的有效指标。本研究三组中患者年龄、性别、糖尿病病史、入院时血糖、糖化血红蛋白比值、血低密度脂蛋白胆固醇、吸烟史、高血压病史、血肌酐浓度、梗死前心绞痛和植入支架的直径、种类、长度、术前TIMI血流、TMPG心肌灌注均无显著性差异，阿司匹林加替格瑞洛DAPT组术后TIMI血流和TMPG心肌灌注均显著优于阿司匹林加氯吡格雷DAPT组，说明在减少糖尿病AMI患者急诊PCI慢血流和无复流方面，阿司匹林加替格瑞洛的DAPT优于阿司匹林加氯吡格雷的DAPT，究其原因可能与①阿司匹林对糖尿病患者抗血小板的疗效较差，PPT试验已经证实：阿司匹林对糖尿病患者心血管事件的发生率有降低趋势，未达到统计学差异[17]。②少数患者存在的氯吡格雷无应答。③更重要的是AMI入院后服用DAPT药物距开通血管的时间相对较短，氯吡格雷发挥作用较慢，急诊PCI开通血管时，活化的血小板尚未得到充分抑制，而替格瑞洛具有直接快速发挥作用特点，30 min血小板聚集抑制率（IPA）达到41%，而氯吡格雷仅8%，此外替格瑞洛具有增加血液中腺苷浓度，增加冠脉血流的有益作用，更适合于急诊PCI患者快速充分抑制血小板及增加冠状动脉血流的作用和目的。纳入43个国家、862个中心、18 624例患者的PLATO研究证实[18]：与氯吡格雷对比，替格瑞洛的主要疗效终点（CV死亡/心梗/卒中的复合终点）下降16%，显著减少支架内血栓和急性冠脉综合症（ACS）患者1年的心血管死亡率，基于PLATO研究的结果，多项国内外指南I类推荐替格瑞洛用于ACS的治疗[2,3]。

然而充分的DAPT仍有患者发生无复流、慢血流和支架内急性和亚急性血栓的形成，其中阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗是其原因之一，新型的P2Y12受体抑制剂替格瑞洛克服了对氯吡格雷无应答者抗血小板治疗的不足，但仍有患者发生无复流、慢血流、支架内血栓形成的严重并发症[18-21]。

Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可显著减少PCI时慢血流、无复流及支架内急性血栓形成的发生率[14,20]，盐酸替罗非班是临床常用的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂之一。患者动脉硬化危险因素、冠状动脉病变特点、从患者发病到闭塞血管开通时间、血管直径、球囊预扩张和后扩张次数、PCI者的技术和支架的直径大小、长度、支架的贴壁状况是无复流、慢血流和支架血栓的重要原因，本研究三组中血管开通平均时间、置入2个以上支架数、二次PCI、植入支架的种类、直径、长度比较差异无统计学意义，而冠状动脉病变特征，B组和C组中三支血管病变显著高于A组，加用替罗非班的B组和C组患者平均住院天数显著短于不用替罗非班的A组，心力衰竭、严重心律失常、心源性休克的发生率及梗死后心绞痛、再梗死的发生率及30 d的病死率较不用替罗非班的A组显著降低；未加用替罗非班的A组IABP的使用比例和30 d病死率显著增高，与阿司匹林和氯吡格雷加替罗非班TAPT的B组对比：阿司匹林和替格瑞洛加替罗非班TAPT的C组梗死后心绞痛、严重心律失常和心力衰竭的发生率显著降低；A组2例分别于术后8 h、37 h发生血栓，均二次入导管室再次急诊PTCA处理血栓病变，B组和C组无血栓事件发生。本研究资料说明：糖尿病合并AMI患者急诊PCI时DAPT加Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班治疗，能缩短平均住院天数，减少住院期间并发症及30 d的病死率，减少PCI后IABP的使用率，有减少支架内血栓形成的倾向，而DAPT中替格瑞洛又优于氯吡格雷， 能进一步降低梗死后心绞痛、严重心律失常和心力衰竭的发生率。AMI时血小板活化、粘附和聚集释放大量的TXA2进入血液循环，尽快的抑制血小板的活性是有效减少无复流、慢血流、血栓事件和并发症的重要措施之一，DAPT只能部分抑制血小板聚集，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂竞争性占据GPⅡb/Ⅲa受体，作用于血小板聚集最终的唯一通路，阻止纤维蛋白原等与该受体的结合，能够最快速，最完全地抑制血小板聚集[5,16-18]，静注给药后，在5 min起效，30 min血小板聚集抑制率（IPA）达到93%以上，具有更快速、更直接的血小板抑制作用。

表3 三组患者住院时间、PCI特征及并发症发生率比较

充分的抗血小板治疗可以预防支架内血栓的发生[14]，本研究说明糖尿病合并AMI患者加用替罗非斑的TAPT在改善AMI急诊PCI中无复流、慢血流及减少并发症方面显著优于阿司匹林加氯吡格雷的DAPT，而阿司匹林加替格瑞洛加替罗非班的TAPT较联用氯吡格雷的TAPT能进一步减少梗死后心绞痛、严重心律失常和心力衰竭等严重并发症的发生。由于替罗非班的强力抗血小板作用，TAPT的联合应用，血栓形成与出血并发症的矛盾一直是心血管医师密切关注的问题[19]，威胁生命的并发症如脑出血和胃肠道出血可能发生，尤其对于糖尿病AMI患者；本研究资料中联合应用替格瑞洛TAPT的C组轻度出血、中度出血的发生率显著高于不用替罗非班的A组和应用氯吡格雷TAPT的B组， C组3例发生严重出血，2例为消化道大出血，追问病史既往有消化性溃疡病史，1例PCI后4 h发生大咯血急诊化验血小板下降至17.6×109/L，立即停止应用替罗非斑，在密切关注血糖波动的情况下，给予甲基强的松龙40 mg/d静脉注射，每天复查血小板，5 d后血小板恢复至62.7×109/L，出血停止，停甲基强的松龙。

A组和B组均无严重出血发生，说明应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和替格瑞洛时出血的发生率值得我们高度关注，尤其是二者联合应用时，虽然严重出血的发生率三组间无统计学差异，但是由于严重出血是一种危险并发症，仍需临床医师密切注意，谨慎联合应用，必要时减少剂量[14]，认真询问可能的出血病史、密切观察临床症状，及时化验血常规。

糖尿病合并AMI急诊PCI时联合应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的三联抗血小板治疗可以显著改善心肌组织水平的再灌注，降低血栓事件、心力衰竭、严重心律失常等严重并发症的发生。但阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板的基础上联合应用替罗非班必须密切关注出血的并发症。