食品接触材料及制品非有意添加物风险评估与监管

王 芳，刘 曙，*，沈康俊，陈水娟，赵 洁，张 凯

(1.上海出入境检验检疫局工业品与原材料检测技术中心，上海 200135; 2.杭州华测瑞欧科技有限公司，杭州311121)

0 前言

食品接触材料及制品化学物质迁移影响产品质量，危害消费者健康，受到各国政府、学者的广泛关注[1-3]。食品接触材料及制品生产过程中有意添加的化学物质 (intentionally added substance，简称IAS)，如起始物、单体、添加剂等，由于来源清晰、结构明确，各国政府一般通过技术法规靶向管控其迁移风险，如我国食品安全国家标准GB 4806.6—2016[4]规定了食品接触用塑料树脂单体及其他起始物的特定迁移限量、特定迁移总量限量、最大残留量，GB 9685—2016[5]规定了食品接触材料及制品用添加剂的使用原则、允许使用的添加剂品种、使用范围、最大使用量、特定迁移量或最大残留量、特定迁移总量限量。食品接触材料及制品中非有意添加物(NIAS)，如原辅材料带入的杂质，生产、经营和使用等过程中的分解产物、污染物以及残留的反应中间产物，由于成分复杂、结构未知、数量庞大、对食品安全的影响更为隐蔽和难以预测，给食品接触材料及制品的安全评估和合规管理带来巨大挑战[6-7]。

欧盟是最早提出NIAS概念的地区，要求食品接触材料终产品所产生的健康风险应由制造商根据国际公认的风险评估原则进行科学评估，由于在授权清单中不可能考虑到所有的非有意添加物，在得到充分风险评估的情况下，非有意添加物可以允许存在于终产品，但不包括在授权清单中[8]。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)在食品接触物质通告申报中，要求申请者提供生产过程中所产生杂质的理化特性及迁移水平，评估生产工艺中主要杂质的风险[9]。我国近年来修订的一系列食品接触材料食品安全国家标准整体框架上借鉴了欧盟食品接触材料法规的做法，如GB 4806.1—2016[10]提出NIAS概念，规定食品接触材料及制品生产企业对NIAS进行控制的主体责任地位，要求迁移到食品中的量不应危害人体健康，不应造成食品成分、结构或色香味等性质改变，不对食品产生技术功能。然而，我国目前尚没有出台食品接触材料及制品NIAS风险评估的指导性文件，业界对NIAS的评估方法仍然未达成统一的共识。本文论述了NIAS的来源，对比分析了中欧美对NIAS的监管要求及评估方法，基于当前化学物质的风险评估的基础，总结了食品接触材料及制品中NIAS的风险评估方法，为我国食品接触材料及制品生产企业对NIAS的管理和控制提供参考借鉴。

1 NIAS来源

1.1 原辅材料带入的杂质

原辅材料带入的杂质一直是食品接触材料及制品安全管理关注的焦点，包括原辅材料生产过程中使用的单体残留，以及原辅材料合成过程的反应副产物等。以塑料为例，塑料材料是由单体和其他反应起始物通过化学反应聚而成，那么生产单体的原料可能是非有意添加物。如：双酚A是合成聚碳酸酯塑料的单体，但是合成双酚A的起始物质丙酮和苯酚仍可能作为杂质存在于聚碳酸酯塑料中[11]；陶瓷制品是以黏土为主要原料经过粉碎混炼、成型和煅烧制得，黏土原料中含有的铬、锰、铅等重金属杂质也就属于陶瓷制品的非有意添加物[12]；塑料着色剂在合成过程中可能形成的多氯联苯、芳香胺等杂质，属于塑料制品的非有意添加物[13]。塑料制品原辅料中带入的非有意添加物见表1。

1.2 残留的反应中间产物

残留的反应中间产物也称反应副产物，通常指食品接触材料及制品生产过程中产生的预期主要产物之外的其他物质。食品接触容器通常由几种不同的材料构成，副产物既可能在起始物的生产中就已存在，也可能在后续食品接触材料近一步的加工过程中出现。对于一些成熟的生产工艺，其主要的副产物已被大家所熟知，比如聚氨酯粘合剂胶合的复合膜，残余的异氰酸与水分反应生成初级芳香胺[18]。环氧涂层生产过程中，可能会生成双酚A二缩水甘油醚衍生物(BADGE)[19]。诸如此类的NIAS比较容易监管，有些甚至通过改变生产工艺参数即可减少。但是，对于聚合反应形成的低聚物则较难确定其结构和含量，因此低聚物的风险评估极具挑战。

1.3 生产、经营和使用过程中的分解产物

食品接触制品在长期的使用条件下，其组成结构物质及添加剂物质会逐渐发生化学变化，可能分解成不同物质。热处理、辐射、光照或者接触食品的过程中，都会加速这个化学反应进程[18]。如UV/EB油墨的光引发剂会发生分解，产生2 - 异丙基噻吨酮、二苯甲酮；偶氮二异丁腈是聚合反应中常用的引发剂，加热条件时可产生四甲基丁二腈。

1.4 生产、经营和使用过程中的污染物

食品接触制品中的污染物来源众多，在生产、加工、运输、储存和使用的任何环节都可能产生，比如生产流程中产生的，或者是前一次生产中的化学残留物质、环境污染物等。另外一些污染物源头是来自于原材料或成品的运输或储存。大致可以分为两类。

(1)加工过程中的污染物。如储存、运输中的润滑剂，残留的清洗剂等。与其他污染物相反，这些NIAS身份比较容易鉴别出来，但含量通常是未知的。

(2)未知的环境污染物。这种NIAS往往是偶然沾染在原料或制品上的，物质身份及含量均难以确定。各国为了减少环境污染物，制定了相应的良好生产规范，如，在中国需要遵守GB 31603—2015《食品接触材料及制品生产通用卫生规范》[29]，在欧盟需要符合(EC) No 2023/2006[30]食品接触材料生产GMP；在美国，食品及食品包装生产均需要遵守21CFR Part 110。因此除了选取合适的起始物质和工艺条件，在FCMs生产，加工，分销的各个环节，GMP是保证稳定生产环境的主要工具。

2 中欧美对NIAS的监管要求

2.1 中国食品接触材料法规对NIAS的监管要求

2016年11月18日，国家卫生计生委食品药品监管总局发布GB 4806.1—2016《食品安全国家标准食品接触材料及制品通用安全要求》等53项食品安全国家标准[31]，进一步提升了我国食品接触材料及制品法规水平。GB 4806.1—2016首次提出了非有意添加物的定义，规定食品接触材料及制品生产企业对NIAS进行控制的主体责任地位，要求迁移到食品中的量不应危害人体健康，不应造成食品成分、结构或色香味等性质改变，不对食品产生技术功能。然而，我国目前尚没有出台食品接触材料及制品NIAS风险评估的指导性文件，业界对NIAS的评估方法仍然未达成统一的共识。

2.2 欧盟食品接触材料法规对NIAS的监管要求

欧盟食品接触用塑料法规EU 10/2011除了第3款中给出NIAS定义外，在前言中亦有NIAS的具体表述：用于制造塑料材料或制品的原料可能含有杂质，且这些杂质来源于反应副产物或降解产物，并非故意添加的。由于这些杂质跟食品接触材料及制品的安全相关，因此应将考虑其安全风险。鉴于欧洲食品安全局(EFSA)评估过相对分子质量大于1000Da的大分子不会被胃肠道吸收，欧盟法规中所指的NIAS一般是相对分子质量小于1000Da的小分子物质[8]。然而，EU 10/2011中不可能列出所有的反应产物或降解物杂质，因此，它们允许存在于材料或制品中，但却不再列入正面清单中。尽管如此，NIAS必须遵守欧盟EC 1935/2004[32]法规第3条的通用安全要求，不得危害人类健康，不得对食品产生技术功能，不得给食品带来感官变化，并且终产品材料所产生的任何潜在健康风险应由制造商根据国际公认的风险评估原则进行科学评估。基于欧盟食品接触材料法规的相关要求，欧盟相关行业协会、组织及个人制定了相关的评估方法，如欧洲塑料协会依据EU 10/2011第19款关于NIAS的评估要求，制定了一套简单易操作的NIAS评估流程；欧洲国际生命科学学会包装材料工作组于2015年发布《食品接触材料及物品中的非有意添加物(NIAS)风险评估实践指南》[11]；Koster S[33]等介绍了一种科学的且实用的食品接触材料中低暴露水平的未知物质的安全评估方法。这种复杂的混合物安全评估方法使人们能够区分毒理学相关的物质与低风险的物质，并使之集中在具有潜在健康风险的物质上。

2.3 美国食品接触材料法规对NIAS的监管要求

美国食品接触用塑料材料及制品的管理主要依据《联邦规章法典》第21章[34](21chart，Code of Federal Regulation，简称21CFR)以及美国FDA制定的《符合性政策指南》(compliance policy Guides，简称CPG)[35]，其中21CFR中的part 174-189中批准了各类常用的食品接触材料的物质，如纸和纸板、胶黏剂和涂料、塑料、橡胶聚合物树脂等，法规中并未提到非有意添加物的概念。但是在申请新物质授权，也就是申请FCN通告[9]时，申请者需要提供生产过程中所产生杂质的理化特性，迁移水平、毒理资料等方面数据以评估其安全性。这些资料的准备需要符合FDA发布的《化学指南》[36]和《毒理学指南》[37]。在FCN的最终授权中，只会授权食品接触物质(FCS)，过程中产生的杂质将不会提及。由于FCN只针对申请者生效，这样就能保证针对每一个授权的FCS，其生产工艺和过程中产生的杂质都经过了安全评估。

3 NIAS风险评估

3.1 法规安全限值

NIAS的产生往往与食品接触物质的生产工艺相关，有些NIAS根据生产经验即可预测其存在，因此法规中便将这类NIAS与授权的物质一起监管。比如EU 10/2011附件1中，氯代碘甲烷允许作为添加剂用在塑料中，但规定杂质氯氟甲烷的占该物质的含量不得超过1 mg/kg。对于着色剂而言，一些无机颜料中通常会含有铅、镉等重金属，而某些有机颜料，在合成过程中通常会形成多氯联苯，致癌物质芳香胺等。这些物质通过迁移进入食品，进而在人体内蓄积。因此法规中会严格控制这些杂质的迁移量。例如，中国食品接触材料用添加剂标准中列出了116种着色剂，均对重金属杂质和其他杂质规定了限制要求[34]。锑≤0.05 %；砷≤0.01 %；钡≤0.01 %；镉≤0.01 %；铬(VI)≤0.1 %；铅≤0.01 %；汞≤0.005 %；硒≤0.01 %；多氯联苯≤0.002 5 %，芳香族伯胺(以苯胺计)≤0.05 %。对于法规中已经给出特定迁移量等限制的NIAS物质，官方已经基于该物质的毒理学数据及其膳食暴露量设置了相应的限制值。因此，对于这类物质只需要符合法规的要求，NIAS对人类健康的危害风险便在可控范围内。

3.2 传统风险评估

3.2.1 收集NIAS信息

由于NIAS的出现与食品接触材料成分关系密切，因此在鉴定NIAS身份信息前，需要明确食品接触材料的成分、用途、预期的使用时间、温度、可能的污染源等；其次供应链上相关物质信息的传递和交流对于终产品NIAS的预测和鉴定是十分重要的，通过随附的符合性声明文件中提供的信息，预测可能会生成NIAS。最后，对于难以预测的非有意添加物，可以通过不同的检测手段进行非靶向分析筛选，例如顶空固相微萃取 - 气相色谱 - 质谱检测挥发性物质，气相色谱 - 串联质谱探测半挥发性物质，液相色谱 - 飞行时间质谱探测非挥发性和极性化合物，电感耦合等离子体质谱探测重金属元素等。

3.2.2 评估化学物质危害

在确认了NIAS的身份信息后，需要评估该物质对人体健康可能造成的不良影响，即确定某个物质的安全剂量。根据传统的假设，在这个剂量水平之下，该物质预期不会对人体健康造成伤害(剂量反映评估或危害表征)[38]。对于大多数常见的化学物质，EFSA或者FDA会公布相关的健康指南，或者每日耐受量(tolerable daily intake，简称TDI)数据，那么这些数据可以用作安全限值，如果无法获取这些数据，可以从经过科学评估过的文献或者动物毒理学研究报告中获取。

3.2.3 暴露评估

暴露评估是风险评估的重要组成部分，通常需要调查不同包装材料的市场份额和消费数据，获取化学物质迁移进食品中的量，人均日常膳食消耗量，最终计算得到NIAS物质的每日人均摄入量(EDI, Estimated Daily Intake)。

3.2.4 风险表征

在上述3个步骤收集的信息下，将估算的暴露量(EDI)与安全阈值(TDI)进行比对；当NIAS在人类日常膳食暴露量低于TDI，那么则认为NIAS给人类健康造成的风险就是可控的。反之，若高于安全限值，则风险不可控。

3.3 毒理学关注阈值

传统食品接触材料和制品安全评价模式的特点是围绕材料中所迁移出的特定物质开展危害分析、暴露评估、风险表征等一系列工作。其中危害识别和剂量反应关系评定需要根据化合物的毒性实验获得，然而，对于许多已知的非有意添加物质，目前仍然缺乏足够的毒理学信息导致不能进行充分评估。这时毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern，简称TTC)便是一种新的风险评估工具，它建立了人类对化学品的最低暴露水平，当某一化学品在人体暴露低于该剂量时，可以认为该化学品对人类健康的危害较低[39]。对于评估毒性未知且膳食含量非常低的物质，它是一种有用的工具。根据TTC方法，可通过化学品结构以及类似结构的化学品的已知毒性来确定未知的化学品暴露的安全水平[40]。1995年美国FDA首次使用这种方法来建立对0.5 ppb以下的物质进行调节的阈值，低于这个阈值的物质不受食品添加剂法规和程序的限制。EFSA成立了一个TTC工作组，研究TTC方法在化妆品、食品接触材料等方面安全评估的适用性。一般而言，基于化学物质较低的暴露水平，使用TTC方法评估化学物质所引起的人类健康风险是可以接受的。

TTC方法按照Kroes[39]等建立的决策树方法，将化学物质分为Cramer Ⅰ、Cramer Ⅱ和 Cramer Ⅲ类。Cramer Ⅰ类结构是具有简单的化学结构且存在明确代谢途径的物质，其经口毒性低其安全阈值为30 μg/kg BW；Cramer Ⅱ类结构物质毒性介于Cramer Ⅰ和 Cramer Ⅲ之间，安全阈值为9 μg/kg BW；Cramer Ⅲ类物质毒性最强，可能提示具有显著的毒性或含有反应性官能团，因此安全阈值最低，为1.5 μg/kg BW。通常为了保证消费者的健康安全，我们可以选择Cramer Ⅲ这个阈值作为NIAS的通用安全阈值进行初筛，然后再根据初筛结果进一步进行评估。值得注意的是TTC方法并不适用于所有化学物质，比如毒理学高关注度物质：高潜能致癌物(黄曲霉毒素样化学物、氧偶氮类化学物、N - 亚硝基化学物)，此外无机物、金属、蛋白质、已知或预知具有生物蓄积性的物质、不溶解的纳米材料、放射性物质、可能具有局部效应的物质[41]也不适用于TTC方法评估。

4 建议

4.1 建立快速筛查和评估程序

食品接触材料及制品中包含着大量未知身份和数量的NIAS，识别和量化所有这些NIAS是非常困难且不切实际，从安全的角度来看亦没有必要。基于目前的评估手段，我们可以将收集到的NIAS物质信息，进行初步筛查，对于已经列入法规中的物质，控制其不要超过法规的限制；对于法规未许可使用的物质，按照传统的风险评估方法进行评定。然而传统的风险评估很大程度上依赖于剂量反应关系的建立，剂量反应关系则需要大量的毒理学数据，这可能需要消耗大量的时间和金钱。因此对于缺乏充分毒理学信息且暴露量很低的NIAS物质，TTC可以作为替代方法进行评估。这三种评估方法相互补充，相辅相成，为食品接触材料中的NIAS评估建立起一个快速筛查和评估程序，从而为企业和监管部门提供了安全评估的科学依据。

4.2 制定我国食品接触材料及制品NIAS风险评估指南

GB 4806.1—2016《食品安全国家标准食品接触材料及制品通用安全要求》3.5条款要求，食品接触材料及制品生产企业应对产品中的非有意添加物质进行控制，使其迁移到食品中的量符合该标准3.1和3.2的要求。虽然生产企业对食品接触材料及制品非有意添加物质的风险评估负有主体责任，但由于我国当前没有出台食品接触材料及制品非有意添加物质风险评估的指南文件，且当前食品接触材料及制品生产企业技术能力差距悬殊的现状，实际上企业开展NIAS风险评估的可操作性存在一定难度。同时，对于政府监管部门，由于缺乏具体的指南文件，对食品接触材料及制品生产企业合规性的审查也存在一定难度。因此，制定我国食品接触材料及制品NIAS风险评估指南，支撑GB 4806.1—2016的有效实施，将是我国食品接触材料及制品法规体系的有效补充。