血清ANGPTL4、ANGPTL6水平与妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究

陈雪蓉 沈 冉 靳 晴 孟海云 鹿 莎 牛兆仪

昆明医科大学附属延安医院(650000)

妊娠期糖尿病(GDM)易引起胎儿生长受限、早产、畸形，造成孕妇流产、难产、糖尿病酸中毒，胰岛素抵抗等并发症[1-2]。血管生成素样蛋白(ANGPTL)是一类具有与血管生成素类似结构的蛋白，共有8个成员，其中血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)主要分布在脂肪、肝脏组织，骨骼肌、心肌、肾脏等部位，又被称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)。近年发现，ANGPTL4与糖尿病患者细胞损伤及血糖水平相关[3]。血管生成素样蛋白6(ANGPTL6)多表达于肝脏，具有调控血管生成，调节能量代谢、糖脂代谢等功能，与妊娠高血压综合征相关[4]。本研究分析ANGPTL4、ANGPTL6在GDM患者中的表达水平，及与胰岛素抵抗关系，探讨其在GDM疾病中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2017年5月-2018年5月在本院产科入住的妊娠期女性118例，其中妊娠期糖尿病患者58例为GDM组，正常健康孕妇60例为对照组。GDM参照诊断标准[5]， 在妊娠24～28周时检测确诊。纳入标准：①单胎首次妊娠，且在本院接受常规产检和分娩；②有详细的病史资料；③妊娠24～28周葡萄糖耐量筛查。排除标准：①孕前患有Ⅱ型糖尿病、高血压者；②多胎妊娠；③孕前患有全身慢性疾病、甲状腺疾病、心脑血管疾病者；④近期使用糖皮质激素者；⑤肝肾功能不全、急性感染者、免疫系统疾病者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署同意书。

1.2 研究方法

收集两组年龄、性别、民族等信息，统计患者家族史、体质量、身高、分娩孕周等信息。采集研究对象空腹静脉血，测定血浆三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。糖化血红蛋白(HbAlc)水平，空腹血糖水平(FPG)和空腹胰岛素(FINS)水平。以稳定模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。免疫酶联吸附试验检测血清VEGF、ANGPTL4、ANGPTL6水平，试剂盒购自北京东雅生物技术研究公司。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料及生化指标比较

GDM组的TG、VEGF、HbAlc、FPG、FINS、HOMA-IR水平高于对照组，HDL-C水平低于对照组(均P<0.05)；余各项无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及生化指标比较

2.2 血清激素水平比较

GDM组ANGPTL4(26.13±7.52 ng/ml)、ANGPTL6(165.32±50.16ng/ml)水平均低于对照组(33.06±8.12ng/ml、200.78±66.37ng/ml)(t=4.806、3.266，P<0.05)。

2.3 血清激素与HOMA-IRI相关性分析

Pearson相关性分析显示，血清ANGPTL4、 ANGPTL6与HOMA-IRI均呈显著负相关(r=0.653、0.777，P=0.001、0.000)。见图1。

图1 血清ANGPTL4、ANGPTL6与HOMA-IRI相关性

2.4 影响胰岛素抵抗的多元线性回归分析

将胰岛素抵抗指标HOMA-IR作为因变量，以孕前BMI、TG、HbAlc、ANGPTL4、ANGPTL6为自变量进行logistic多元线性回归分析，结果显示ANGPTL4是影响胰岛素抵抗指数的危险因素，见表2。

表2 影响胰岛素抵抗的多元线性回归分析

3 讨论

GDM发病因素较为复杂，可能与免疫功能紊乱、胎儿营养需求增加等相关，对胎儿及孕妇均有严重不良影响。有研究显示，ANGPTL4与脂质代谢和胰岛素抵抗相关，ANGPTL6与妊娠高血压综合征相关[6]。ANGPTL4与ANGPTL3结构相似，均能够调节糖脂代谢、促进血管生成[7]。ANGPTL4基因敲除小鼠出现明显的血脂水平下降现象，但基因转染后ANGPTL4水平升高，血脂水平也显著升高[8]。目前研究显示，ANGPTL4主要是通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性，减少TG的降解，引起血浆中TG水平升高[9]。本研究中GDM组的TG水平显著高于对照组，提示低表达ANGPTL4抑制了TG的降解。在体实验证实，雄性小鼠体内过表达ANGPTL4基因，LPL活性显著降低，仅为对照组的6%；有研究证实，在C57小鼠体内过表达ANGPTL4后，血糖明显降低，葡萄糖耐受能力显著改善，胰岛素敏感性提高[10]。细胞实验证实，ANGPTL4可显著增强胰岛素抑制肝糖的输出[11]。临床实验显示，Ⅱ型糖尿病患者血浆ANGPTL4水平显著低于对照组，且与血糖浓度及HOMA-IR呈负相关[12]。本研究结果显示，GDM组的HbAlc、FPG、FINS、HOMA-IR水平均高于对照组，ANGPTL4水平均低于对照组，提示ANGPTL4表达降低，胰岛素敏感性降低。Pearson相关性分析显示，血清ANGPTL4与HOMA-IRI呈显著负相关关系，提示ANGPTL4与胰岛素抵抗相关。多元线性回归分析显示，ANGPTL4是影响胰岛素抵抗的危险因素，提示可通过改善GDM患者ANGPTL4表达，增强胰岛素敏感性，降低HOMA-IRI。

研究显示，ANGPTL6可以调节脂肪和糖代谢[13]。可诱发血管发生，增加血管通透性，并能抑制肥胖和胰岛素抵抗。Oike等[14]研究证实，敲除ANGPTL6基因的小鼠，其游离脂肪酸和血胆固醇水平升高，且出现严重的高胰岛素血症和胰岛素抵抗；过表达ANGPTL6基因，可使肥胖小鼠体质量和血糖降低，胰岛素抵抗减弱。本研究结果显示，HOMA-IRI、ANGPTL6水平均低于对照组，提示ANGPTL6表达降低，胰岛素敏感性降低。Pearson相关性分析显示，血清ANGPTL6与HOMA-IRI呈显著负相关关系，提示高ANGPTL6水平可以抑制胰岛素抵抗，可通过改善GDM患者ANGPTL6基因的表达，增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗作用。

综上所述，ANGPTL4、ANGPTL6在GDM患者中低表达，且与胰岛素抵抗指数呈负相关，可为治疗GDM提供新思路。本研究存在样本数量偏少等不足，关于ANGPTL4、ANGPTL6在GDM中的具体作用机制有待进一步研究。