重组人血小板生成素治疗妊娠期血小板减少症的效果及对白介素、干扰素影响

巩海凤 王志洪

1.青海省人民医院 (西宁，810000)；2.武警青海总队医院

妊娠期血小板减少症(GT) 是孕期仅次于妊娠贫血的第二大出血性疾病，主要并发症是产后出血、继发感染，多在妊娠晚期发现。引发妊娠期血小板减少症的因素很多，临床多采用排除法诊断，然而孕妇血小板减少常伴有高血压、子痫等合并症，糖皮质激素、丙种球蛋白、输入鲜血、冰冻血浆等治疗方法虽然相对安全有效，但尚无统一治疗标准。本研究探讨重组人血小板生成素(rhTPO)治疗妊娠期血小板减少症的疗效及对患者血清白介素-10(IL-10)、IL-17及干扰素-(IFN-)影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月-2018年12月本院收治的妊娠期血小板减少症患者100例，随机分为观察组和rhTPO组；同期健康孕妇50例为对照组。妊娠期血小板减少症诊断标准参照英国 2003 年2月公布的《血小板减少诊疗指南》。纳入标准：①血小板计数<100×109/L；②妊娠期出现轻微或无症状血小板减少；③既往无特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病等病史；④PLT 减少与新生儿 PLT 减少无相关性。排除标准：①伴有弥散性血管内凝血、肝病、系统性红斑狼疮等严重合并症；②孕前血小板减少病史者；③产后血小板计数未能及时恢复正常等预后较差者。本研究通过本院伦理委员会审核，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

常规组和rhTPO组孕妇治疗期间严密检测血常规、血小板计数，住院期间出现血小板明显减少，炎症及机体免疫反应等症状时，针对性给予对症治疗：血小板<50×109/L者静脉注射10mg甲泼尼龙(天津金耀药业有限公司)+0.9%的250ml氯化钠注射液，1次/d，用药1周后改用口服甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司)1片/次，1次/d，疗程7d；根据不同孕妇病情的需要给予必要的营养、控制血压(10mg硝苯地平1片/次，4次/d)、呋塞米片利尿剂(山西云鹏制药有限公司，1片/次，1次/d)及镇静抗惊厥(5mg地西泮1片/次，3次/d)等对症治疗。当产妇有正规宫缩或有习惯性早产、流产、骨盆狭窄、胎位不正等剖宫产特征时予以全程胎心监护。rhTPO组在上述治疗基础上，给予重组人血小板生成素(沈阳三生制药有限公司)300 U/kg，每日1次，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

观察患者治疗后疗效和并发症；检测患者治疗前后血清IL-10、IL-17及IFN-γ水平；观察产前产后血小板计数及血常规，分娩方式、产后出血量、新生儿出血情况。采集晨空腹静脉血清，酶联免疫吸附法测定TNF-α、IFN-γ和IL-10含量，测定血小板第4因子(PF4)、内源性血小板生成素(TPO)，试剂盒购于美国R&D公司。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

常规组50例，年龄(28.7±5.4)岁，孕周(37.5±2.8)周，产次(1.6±1.4)次。rhTPO组50例，年龄(28.7±5.1)岁，孕周(38.2±4.1)周，产次(1.7±1.3)次。对照组50例，年龄(29.6±6.4)岁，孕周(37.4±3.5)周，产次(1.5±1.4)次。3组比较无差异(P>0.05)。

2.2 血常规比较

血小板、血红蛋白含量、白细胞计数水平治疗前常规组和rhTPO组低于对照组(P<0.05)；治疗后rhTPO组血小板数高于常规组(P<0.05)，血红蛋白含量和白细胞计数rhTPO组与常规组无差异(P>0.05)。见表 1。

2.3 炎症因子水平比较

与对照组相比，治疗前常规组和rhTPO组IFN-γ、IL-17水平升高，IL-10水平降低(P<0.05)；治疗后常规组和rhTPO组IFN-γ、IL-17水平降低，IL-10水平升高，且rhTPO组IFN-γ、IL-17水平低于常规组，IL-10水平高于常规组(均P<0.05)。见表2。

表1 各组不同时间血常规比较

*与对照组相比#与治疗前相比△与常规组治疗后相比P<0.05

表2 各组不同时间炎症因子水平比较

*与对照组相比#与治疗前相比△与常规组治疗后相比P<0.05

2.4 TPO和PF4水平比较

治疗前常规组和rhTPO组TPO水平低于对照组，PF4水平高于对照组(P<0.05)；治疗后常规组和rhTPO组TPO水平升高，PF4水平降低，且rhTPO组TPO水平高于常规组，PF4水平低于常规组(均P<0.05)。见表3。

2.5 分娩情况

各组孕妇阴道分娩率和产后出血发生率，以及新生儿体重、足月生产例数及新生儿血小板减少症发生比较未见差异(P>0.05)。见表4。

表3 各组不同时间TPO和PF4比较

*与对照组相比#与治疗前相比△与常规组治疗后相比P<0.05

表4 各组分娩及新生儿情况

3 讨论

妊娠期血小板减少症多于妊娠中晚期发病，病因可能与胎盘循环中血小板破坏过多，孕期血液稀释，体内激素抑制巨核细胞生成有关。常用的治疗措施：①糖皮质激素，泼尼松40～60 mg，1次/d， 5～10 d; 或地塞米松20 mg静脉滴注，1次/d， 3～5 d，可改善毛细血管脆性，刺激骨髓造血。②免疫球蛋白，用于激素治疗无反应者。③支持疗法，血小板 < 20×109/L，有出血倾向或分娩、手术时血小板<50×109/L，合并严重贫血、低蛋白血症时，可输新鲜血、冰冻血浆、清蛋白。但由于妊娠后期孕妇容易出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等并发症，临床上需要将孕妇血小板数目维持在安全范围内，或使其下降幅度减慢，尽量避免使用糖皮质激素。

rhTPO是利用基因重组技术在仓鼠卵巢中表达并经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板药理作用。作为特异性较高的血小板刺激因子，rhTPO与受体结合后可激活JAK和STST通路刺激巨核细胞成熟，通过刺激巨核细胞增殖分化加速血小板生成。当机体血小板减少时，rhTPO 选择性作用于 TPO 受体，增加与巨噬细胞结合数量，刺激人骨髓祖细胞增殖、分化为巨核细胞，进而增加血小板生成。本研究结果表明，rhTPO组应用重组人血小板生成素治疗后，血小板数明显升高，TPO水平升高、PF4降低，说明重组人血小板生成素能够刺激骨髓造血，延长机体内血小板寿命，并与血小板结合，减少或避免血小板被吞噬破坏；同时抑制抗原-抗体反应，改善毛细血管的脆性，最终提高血小板数量。

妊娠期血小板减少症孕妇存在不同程度的细胞免疫功能异常，从而导致下游细胞因子表达水平发生变化。本研究治疗后rhTPO组IFN-γ、IL-17水平降低，IL-10升高，说明重组人血小板生成素可促进骨髓内造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，诱导巨核细胞成熟分化，促进巨核细胞和血小板生成，调控血清炎症反应蛋白以治疗患者血小板减少症，减少临床出血风险。本研究中妊娠期血小板减少症孕妇给予重组人血小板生成素治疗后，产后出血发生几率下降，说明治疗有效，降低了产后并发症发生率。当孕妇出现了剖宫产指征，首先应提升血小板计数，积极采取相应措施，给予产妇重组人血小板生成素，以确保母子安全，防止出血的发生，积极避免并发症发生，保证孕妇和胎儿安全以顺利分娩。

综上所述，重组人血小板生成素治疗妊娠期血小板减少症效果显著，安全性较高，能提高血小板水平，改善症状，母婴结局良好。