1例疑似口服奥氮平片致血小板增多症

吴明豪 于恩彦 陶云海 朱春燕

作者单位：233030 蚌埠医学院研究生院（吴明豪）；浙江省人民医院精神卫生科（于恩彦）；杭州市第七人民医院精神二科（陶云海、朱春燕）

患者男，35岁。因“酗酒13年，停饮4d，胡言乱语、幻视2d”于2017年12月4日入院（杭州市第七人民医院）。患者13年前开始饮酒，3～4次/月，每次约300ml低度白酒。10年前起，每天喝400～500ml低度白酒。2年前第1次自行戒酒，停饮1～2d就出现手抖、心慌，复饮后症状随即消失。1年前饮酒量明显增大，每天喝约700ml低度白酒，饮酒欲望日益强烈（早晨空腹也要饮酒）。4d前在家属劝说下停饮，停饮后第1天出现手抖、出汗、心慌、坐立不安；停饮后第2天症状更明显，且伴有胡言乱语（说看到房间里有好多鱼虾，桌上有很多东西）、彻夜不眠、烦躁不安，同时认不出家属。家属难以管束，遂送至我院。既往无重大躯体疾病史，无药物过敏史。入院查体：体温36.5℃，心率122次/min，呼吸21次/min，血压127/98mmHg。神志不清，时间、地点、人物定向力障碍，皮肤巩膜无黄染；双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；腹平软，无压痛，肝脾肋下未及；双上肢震颤明显，双下肢无明显瘀斑，无水肿。神经系统检查病理征（-）。入院血常规：WBC 8.66×109/L，中性粒细胞百分比 77.1%，RBC 4.13×1012/L，Hb 130g/L，PLT 62×109/L，血小板平均体积11.1fL，血小板体积分布宽度14.0fL，大型血小板比32.4%；血生化：ALT67.1U/L，AST155.4U/L，K+3.2mmol/L。根据ICD-10诊断标准，入院诊断：（1）使用酒精所致的精神和行为障碍——伴有谵妄的戒断状态；（2）低钾血症；（3）肝功能异常；（4）继发性血小板减少症。入院后予静脉滴注氯化钾溶液补钾，静脉推注地西泮针、口服奥沙西泮片控制戒断症状，肌肉注射维生素B1针预防韦尼克脑病，口服水飞蓟宾胶囊护肝，补充维生素B6片、维生素C片及0.9%氯化钠溶液补液支持治疗。患者处于震颤、谵妄状态，伴有幻视、躁动不安、夜眠差，遂予奥氮平片（欧兰宁，5mg/片，批号170929，中国江苏豪森药业股份有限公司）治疗，5mg/次、1次/d。12月5日仍有幻视，但烦躁不安、睡眠差的情况有所好转，遂奥氮平片加至5mg/次、2次/d。12月6日查血常规：WBC 12.49×109/L，中性粒细胞百分比81.5%，超敏C反应蛋白72mg/L，PLT 119×109/L。查体：双肺呼吸音稍粗，双下肺可闻及散在细湿啰音，双上肢震颤消失。12月7日查胸部CT示：右肺上叶、双肺下叶炎性病变，右侧胸腔少量积液。患者有少许咳嗽，无明显咳痰，无发热，考虑吸入性肺炎，患者家属拒绝使用抗生素治疗，予吸氧改善呼吸功能，监测生命体征。12月12日患者神志清，定向力恢复，震颤、谵妄状态消失，无咳嗽、咳痰，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，复查血常规：WBC 10.57×109/L，中性粒细胞百分比57.9%，超敏C反应蛋白5.4mg/L，PLT 643×109/L。查体：未见躯干及四肢出血点，无躯体疼痛、肿胀。详细询问病史，既往体检未发现PLT异常情况。12月13日复查胸部CT示：病灶范围减小，密度降低。12月15日查血常规：WBC9.75×109/L，中性粒细胞百分比64.2%，超敏C反应蛋白3.1mg/L，PLT 633×109/L。12月 16日奥氮平片减量至5mg/次、1次/d。12月18日查血常规：WBC 9.07×109/L，中性粒细胞百分比65.0%，超敏C反应蛋白0.6mg/L，PLT 580×109/L。12月 18日停用奥氮平片，予富马酸喹硫平片25mg治疗。12月20日患者要求出院。12月24日查血常规：PLT 253×109/L。2018年1月4日查血常规：PLT 202×109/L。

讨论血小板增多是指外周血PLT异常升高的一种病理状态，PLT＞450×109/L即血小板增多症，主要有原发性、继发性两种类型。原发性血小板增多症是指在慢性骨髓增生或某些骨髓增生异常疾病中发生克隆性血小板增多，PLT呈持续升高状态的疾病[1]。继发性血小板增多症也称为反应性血小板增多症，常由诱发因素引起，如急性失血、大手术引起的组织损伤、感染、恶性肿瘤、慢性炎症、药物治疗等[2-3]。多数临床患者在血液学检查发现PLT异常前，无相应的临床表现。

本例患者入院血常规提示PLT减少，既往体检无PLT异常情况。入院后前9d PLT不断升高，随后开始下降，入院后PLT变化见图1。

图1 该例患者入院后PLT变化

笔者分析该患者血小板增多症的可能原因如下。（1）肺部感染所致。早期研究证实PLT升高与炎症程度呈正相关[4]。PLT会随着炎症的好转而逐渐下降，最终降至正常范围。患者入院第3天出现了肺部感染，在支持治疗下1周内自行好转。然而，当炎症趋于好转时，PLT持续升高；当炎症好转后数天（入院第9～12天），PLT仍未下降。可见，这与感染引起的血小板增多症的临床演变过程不符[5]，故不考虑该原因。（2）酒精戒断导致的反跳性血小板增多症。Harshe等[6]关于酒精戒断患者停饮前10d PLT变化的研究发现，63%的患者停饮前4d PLT逐渐下降，随后出现反跳性PLT升高。Haselager等[7]观察了5例酒精戒断患者入院期间PLT变化，结果发现3例血小板增多症患者入院时PLT为（131～180）×109/L，入院后逐渐升高，第10～15天高达（525～745）×109/L，遂开始下降，第 25天维持在（300～350）×109/L；另 2例患者有多次不明原因的静脉血栓史，入院后出现反跳性血小板增多症，入院期间再次出现静脉血栓，其中1例患者第16天PLT达峰后随即下降，1例患者PLT持续不降直至出现肺栓塞。本例患者既往体检无PLT异常情况，也无明确的静脉血栓史。入院时（停饮第4天）血常规示PLT减少，随后出现PLT升高；入院第9天（停饮第13天）患者震颤、谵妄症状基本消失，但第9～12天PLT仍维持在相对稳定的水平（未下降）。故笔者推测酒精戒断原因的可能性较小。（3）奥氮平片所致。国内曾报道过口服奥氮平片引起的血小板增多症[8-9]。该患者口服奥氮平片第9天血常规示PLT升高，奥氮平片减量第3天PLT出现下降，停用奥氮平片第6天PLT恢复至253×109/L。该患者住院期间还使用过氯化钾溶液、地西泮针、奥沙西泮片、维生素B1针、水飞蓟宾胶囊、维生素B6片、维生素C片等药物，目前均无这些药物引起血小板增多症的报道。12月8日停用地西泮针，12月11日停用维生素C片、维生素B6片、氯化钾溶液，12月7至16日奥沙西泮片逐渐减停，住院期间水飞蓟宾胶囊剂量未变，上述药物的调整与PLT变化均无时间上的相关性。虽然PLT升高阶段使用了很多药物，但是PLT下降仅与奥氮平片的减停存在时间上的相关性。此外，奥氮平片停用第6天，患者PLT恢复至正常，这与奥氮平片的体内代谢时间吻合。因此，笔者推测该例患者血小板增多症可能是口服奥氮平片引起的不良反应。

目前报道会引起血小板增多症的药物有30多种，大部分患者停用可疑药物后，PLT随即下降[10]。在多数情况下，继发性血小板增多症出现并发症的风险较低（1.6%），除非有其他危险因素（如手术、恶性肿瘤等）共存[11]。动物实验表明，短期（7d）或长期（48d）使用奥氮平片，均会引起大鼠PLT明显升高[12]，但在临床使用中很少有相关报道。本例患者也存在PLT增多的其他诱发因素，如酒精戒断、肺部感染等。因此，本例患者PLT增多可能与这些诱发因素也有关联。

综上所述，奥氮平片是临床常用的第二代抗精神病药物，其不良反应主要有嗜睡、体重增加、锥体外系疾病等，血小板减少症较为罕见[13]。本例年轻男性患者在酒精戒断过程中出现血小板增多症，笔者推测与口服奥氮平片有关。该患者既往无明确的静脉血栓史，在没有抗血小板及抗凝治疗的情况下停用奥氮平片，PLT逐渐恢复正常。虽然PLT增高期间未出现相应的并发症，但临床上仍需要重视。