Sotos综合征1例并文献复习＊

孙永康，都修波，姜娴荷

［作者单位］450000河南郑州，河南中医药大学第一临床医学院（孙永康）；河南中医药大学第一附属医院儿童脑病诊疗康复中心（都修波，姜娴荷）

该文报道了1例具有典型面容、生长过快、学习能力下降等特征，兼具心脏病变、肾脏病变、脑电异常等相关症状，最后依赖基因检测最终确诊其为Sotos综合征的病例。目前国内文献对该病报道较少，笔者参考国内外文献，对该病的临床表现、诊断标准、产前辅助诊断、治疗等方面分析如下。

1 临床资料

1.1 病史介绍 患者，女，2017-06-22出生，因“发现发育迟缓4月余”于2018-02-23就诊。现病史：患儿家属代诉，患儿于4个多月前体检时发现竖头欠稳，半前倾坐，不会翻身，偶有翻身意识，无爬行意识，双手可全掌抓握，被动活动时双上肢肌张力稍高，先后于商丘市第一人民医院、河南省儿童医院、北京儿童医院就诊，完善相关检查，未明确诊断，具体治疗不详。现为求进一步治疗来笔者所在医院就诊，门诊医师予以查体后，以“发育落后原因待查”收入院。入院症见：意识清，精神可，追视追听可，可与人短暂注视交流，可逗笑，无意识发“yiya”，双手有主动抓握意识，竖头欠稳，坐位半前倾，偶有翻身意识，不会爬，纳乳可，睡眠良好，二便正常。

既往史：患儿出生后45 d因“肺部感染、重度贫血、颅内出血”于郑州大学第一附属医院治疗，治疗14 d后好转出院。于5个月龄时因“室间孔缺损、卵圆孔未闭”行先天性心脏病手术，术后恢复良好。

个人史：系G2P2，39+4 W，因巨大儿行剖宫产手术娩出，出生时哭声欠佳，脐绕颈1周，体重4350 g，Apgar评分不详，因“新生儿呼吸窘迫综合征、缺血缺氧性脑病”，急入当地PICU，治疗8 d后好转，期间因凝血功能异常输注血浆2次，黄疸值偏高，未见结果，诊断为高胆红素血症。母孕6个月时发现甲状腺结节，未予药物治疗。孕后期上呼吸道感染史，未服药。

体格检查：身高76cm，头围46.5cm，前囟1.5cm×2 cm，前额突出，双颞部毛发生长少，眼裂宽，眼距2.8 cm，眼角上挑，鼻梁低平，高腭弓，下颌突出，尖下巴（图1）。手足大，外阴部、臀部及双下肢 （以大腿部为著）皮肤颜色变黑，色素沉着明显，无明显瘙痒，外阴部及双大腿皮肤松弛性皱褶（图2、3）。追视追听可，可逗笑，可与人短暂对视，口中会发“yiya”音。双手有主动抓握意识，全掌抓握，灵活性欠佳；竖头欠稳，易后仰，偶有翻身意识，不会翻身，坐位半前倾，俯卧位肘支撑，抬头90°。仰卧位头居中，左右对称，髋关节外旋外展，立位可短暂支撑体重。改良Ashworth评级1+级，股角110°，右腘角150°，左腘角 90°，足背屈角 70°，被动活动肩肘关节稍抵抗。Vojta姿势反射：拉起反射头后背；俯卧位悬垂反射：头部在躯干的延长线上，双上肢屈曲，无明显内旋背伸，双下肢硬直伸展；立体悬垂反射：双下肢硬直，无交叉。TLR（-），ATNR（-），STNR（-），侧弯反射（-），踏步反射（-），觅食反射（-），吸吮反射（-），足把握（+），降落伞反射（-），MORO 反射伸展相。双侧腱反射（+++），双侧巴氏征（+），右踝阵挛（+），脑膜刺激征（-）。

1.2 相关辅助检查 （1）头颅MRI。双侧脑室内出血；双侧脑室增宽；双侧室管膜下出血（吸收期）；左侧脑室下外方囊性回声。（2）心脏彩超。室间隔膜部瘤并缺损（多孔型）；卵圆孔未闭。（3）肝胆脾胰双肾输尿管膀胱彩超。室间隔膜部瘤并缺损（多孔型）；卵圆孔未闭。（4）肌电图。双侧腘绳肌、肱三头肌肌张力异常。（5）脑干听觉、视觉诱发电位。未见明显异常。（6）精神科B类量表评定。患儿年龄7个月20天，运动能力相当于5个月，社会适应能力相当于6个月，智力相当于4个月，智力原始分12分，原始总分27分。（7）骨龄评测报告。实际身高76cm，GP 骨龄相当于 0．9 岁（即 10．8 个月）（图 4）。 （8）颅脑MRI。双侧大脑半球白质减少，双侧侧脑室扩大，额顶部蛛网膜下腔增宽，考虑发育不良（图5）。垂体MRI未见明显异常。（9）视频脑电图。异常婴儿脑电图，广泛性棘慢波、慢波发放，睡眠期著。

1.3 基因检测 从受检者外周血中提取基因组DNA，经片段化、连接接头、扩增纯化后，使用SeqCap EZ Choice XL Library（Roche NimbleGen）杂交捕获人类全部基因的外显子区及相邻内含子区域（20 bq）。捕获到的DNA经洗脱和扩增纯化后，使用高通量测序仪（IIIumina）进行测序。测序数据采用 NextGene V2．3．4 软件与 UCSChg19 人类参考基因组序列进行比对和鉴别遗传变异，并收集目标区域的覆盖度和平均测序深度等质量参数。全外显子测序目标区域平均测序深度为129．82X，其中目标序列的97．154%测序深度达20X以上。同时采用NextGene V2．3．4以及实验室自主开发的脚本进行注释，注释信息包括剑姬和氨基酸的保守性，生物学功能预测，正常人群的频率（千人基因组，ExAC，dbSNP数据库），HGMD、Clinvar和 OMIM数据库收录的信息等。遗传变异将进一步采用以下步骤进行筛选：（1）优先关注公共数据库［在线人类孟德尔数据库（OMJM），检索时间为2001年—2008年］中收录的可能与疾病相关的遗传变异，小的插入/缺失（INDEL）、典型的剪切位点改变及错义变异；（2）在正常人群中的次等位基因频率＜5%（已知的MAF＞=5%的致病性变异除外）；（3）优先筛选HGMD、Clin Var数据库收录的遗传变异。临床解读主要根据送检医师提供的临床表型和家族史信息以及目前已知的基因－疾病相关性知识。遗传变异的致病性评估依据美国医学遗传学和基因组学学会于2015年发布的《序列变异解读标准和指南》，并采用HGVS命名法。最后所得出的遗传变异均通过Sanger测序法进行验证。以上技术支持由信诺佰世医学检验所提供；该研究在征求患者家属知情同意的基础上，由医院伦理委员会批准。

染色体分子遗传检测报告：5号染色体q35．2 q35．3染色体区带发生1．54 Mbp大小片段缺失，内含主要基因NSD1等。

1.4 诊断 （1）Sotos综合征；（2）先天性心脏病［室间隔膜部瘤并缺损（多孔型）］；（3）癫痫（待进一步确诊）；（4）双肾多发囊肿；（5）新生儿高胆红素血症。

图1 典型面容

图2 外阴、臀部及双下肢改变

图3 外阴及双大腿皮肤改变

图4 GP骨龄

图5 颅脑MRI

1.5 治疗 （1）药物治疗。西药给予鼠神经生长因子营养神经，促进神经修复；予以赖氨基肌醇口服营养神经、改善体质；予以脑活素口服液补充脑蛋白。中药给予院内制剂三甲颗粒（包含制鳖甲、制龟板、炮山甲、鸡内金、炒槟榔等有效成分，主要用于食欲缺乏、面黄肌瘦、精神萎靡、消化不良等）；芍甘颗粒（包含炒白芍及甘草，主要用于腹痛、四肢拘挛作痛等）；活血颗粒（主要包含当归、丹参、桃仁、红花等有效成分，主要用于一切血瘀证）。（2）康复治疗：予以物理疗法、脑瘫肢体功能训练、作业疗法、手功能训练、悬吊治疗。（3）中医特色治疗。普通针刺、微针针刺及姿势矫正法、小儿捏脊等推拿按摩手法。

2 文献复习

Sotos综合征是一种遗传性疾病，为常染色体显性遗传模式，是位于5q35位点nsd1基因微缺失或突变导致单倍剂量不足所引起的一种罕见综合征。每100 000例新生儿中就有7例发病［1］。

该病主要特征（发生于≥90%的受累个体）为特殊面容、过度发育以及学习障碍，多出现（15%～89%受累个体）高骨龄、心脏异常、癫痫发作、脊柱侧凸、脑室扩大、行为问题、关节过度松弛、母体先兆子痫等，其他相关特征（2%～15%受累个体）包括：白内障、传导性听力缺失、挛缩、便秘、隐睾、胃食管反流、血管瘤、鞘膜积液、远视、近视、高钙血症、尿道下裂、新生儿低血糖、眼球震颤、皮肤色素沉着过度、皮肤色素减退、斜视、脐疝、椎骨异常、2～3趾联合等［2］，目前临床上还有皮肤松弛和多毛症、肾脏病变、肿瘤、胸膜下积液合气胸、腱反射亢进、自闭症谱系障碍、意向性震颤、全身水肿［3-8］等报道。此外有学者发现该病与结直肠病变（Hairspring病，简称HSTR）也可能存在联系，并且提出患者便秘可能指向相关HSCR的可能性，其临床联系还有待进一步研究。

Cole等［9］于1994年在分析了79例患儿的基础上最早提出了该病的诊断标准：（1）特殊面容：额头突起、眼裂下斜、眼距过宽、下颌尖长、高腭弓、双颞部毛发退化等；（2）过度生长：头围和身高明显增加，并大于正常同龄儿童的97百分位；（3）骨龄超前；（4）发育迟缓：语言和学习障碍、短期记忆和抽象思维能力缺陷，可伴有不同程度的智力低下等；此外，还可有早期喂养困难、黄疸、肌张力低下、动作笨拙、协调性差以及癫痫等非特异性表现。Katrina Tatton-Brown等［2］提出了对该病的诊断添加了新的释义，包含以下两部分：（1）在具有以下特征的个体中应怀疑并进一步诊断。①特征面部外观。在1～6岁之间容易识别：宽额、前额突出、头额颞部毛发稀疏、下斜性睑裂、颧部潮红、长窄面（特别是双时限缩小）、长下巴［注意：面部形状保留到成年期；随着时间的推移，下巴变得更宽（形状方形）］；②学习障碍。早期发育迟缓、轻度至重度智力障碍；③过度发育。高度和（或）头围比平均值高出两个或两个以上标准差（接近98百分位），身高可能在成年时恢复正常，所有年龄的人都会出现巨头畸形。（2）怀疑诊断基础上确诊。使用分子检测方法，包括单基因检测和使用多基因检测。

Sotos综合征的产前诊断应该包括父母基因检测，如果父母患有Sotos综合征，则复发风险约为50%。然而，如果父母未患本病，那么在接下来的妊娠中发病风险<1%。尤其是产前诊断胎儿发育过度、羊水过多、黑斑畸形、肾脏和中枢神经系统异常更应考虑对父母的表型特征进行详细检查［10］。产前超声如巨头、羊水过多和胎动减少亦可提示，确诊需要进行基因检测［11］。另外有报道称对新生儿高胰岛素低血糖的观察有助于早期诊断Sotos综合征［12］。

该例患儿以巨大儿娩出，具有前额突出、双颞部毛发生长少、眼裂宽、眼距2.8 cm、鼻梁低平、高腭弓、下颌突出、尖下巴等明显面部症状，手足大、骨龄超前等生长过快现象，智力低下，并具有先天性心脏病、脑室扩大、异常脑电图、皮肤松弛、皮肤色素沉着、肾囊肿等伴随病变，症状及体征典型，结合辅助检查，符合Sotos综合征诊断依据。

目前报道中该病的治疗以对症治疗为主，并应长期随访观察［13］。应注意相关并发症的防治，及早发现并诊治。Esposito等［14］通过对疫苗接种与该病的联系，可为该病相关并发症的防治提供新思路。该病例中治疗部分采用营养神经以及提高运动、智力、言语、认知功能锻炼等一整套中西医综合康复疗法，具体治疗效果还有待进一步临床跟踪。

该病确诊因需要基因检测，但此检查价格昂贵，普及率较低，给该病确诊带来困难，使临床报道较少，经笔者检索，目前国内共约有10篇中文文献报道，所以医师对该病的认识还有待加强。另外，随着康复医学的发展，现代综合康复手段可以对患者智力、言语、运动、学习障碍等症状的改善提供帮助，这或许是一个新的治疗方向，但具体疗效以及对患者预后的影响，还有待进一步观察。