噻托溴铵对稳定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠质量的影响

王小艳 董伟琼

慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要由于不可逆性气流受限导致肺功能进行性加重的病变，严重影响患者的睡眠质量[1]。目前，临床上主要采用奥达特罗、噻托溴铵和沙美特罗替卡松等药物对COPD稳定期患者进行治疗，噻托溴铵是长效支气管扩张剂，具有较强的支气管扩张功能，可有效缓解呼吸困难症状，因而其对稳定期COPD患者具有重要的治疗价值[2]。缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factors-1α, HIF-1α) 是由缺氧诱导细胞分泌的核转录因子，具有表达缺氧反应基因和调节氧平衡的作用，其主要受氧浓度的影响[3]。因此，HIF-1α与稳定期COPD患者夜间低氧所致的呼吸困难和睡眠异常具有重要的关系。理论上，血清HIF-1α与稳定期COPD患者睡眠质量具有紧密的关系，但关于噻托溴铵对稳定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠质量的影响研究较为罕见，本文选择2016年12月至2017年12月期间本院呼吸内科住院部收治的60例稳定期COPD患者作为研究对象，旨在探讨噻托溴铵对HIF-1α及COPD患者睡眠质量的影响。

资料与方法

一、临床资料

60例稳定期COPD患者中，根据住院号获得和处理随机数，严格按照随机原则将患者分为研究组和对照组，各30例。研究组患者男性16例， 女性14例；平均年龄59.14岁；平均病程6.15年；平均体质量指数23.65 kg/m2。对照组患者男性15例，女性15例；平均年龄59.21岁，平均病程6.23年，平均体质量指数23.71 kg/m2。两组患者在性别、年龄、病程、合并症、吸烟状况、自费、人均月收入、婚姻状况和教育水平等一般资料之间的比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。

二、纳入与排除标准

1. 纳入标准： 全部患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中关于稳定期COPD的诊断标准[4]，第1秒用力呼气容积占预计值比例(forced expiratory volume in 1 s, FEV1%)=30%～70%，匹茨堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)>7分，全部患者及其家属均签署知情同意书[5]。

2. 排除标准[6]： 合并沟通障碍、认知功能障碍、COPD急性加重期、过敏性鼻炎、支气管哮喘、COPD不宁腿、阻塞性睡眠呼吸暂停、尘肺、肺结核、胸腔积液、肺栓塞、肺癌、危重症、近期服用精神类药物、支气管扩张药物、糖皮质激素、感染性疾病、恶性肿瘤、全身免疫性疾病、糖尿病、风湿性疾病、甲状腺疾病、严重高血压、肝肾功能障碍、心脑血管疾病和精神性疾病等患者。

表1 两组患者一般资料之间的对比结果

三、治疗方法

对照组患者采用常规抗感染、平喘、祛痰等对症支持治疗，联合吸入用硫酸沙丁胺醇雾化溶液(商品名：万托林，生产企业：Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd，批准文号：注册证号H20160660，规格：2.5 ml/5 mg)0.1～0.2 mg/次，间隔6 h雾化吸入治疗1次。如患者在治疗15 d后症状及其相关体征仍未见改善则适量将万托林的用药剂量增加至0.1 mg/次，间隔4 h用药1次。研究组在上述的基础上采用噻托溴铵吸入粉雾剂(生产企业：南昌弘益药业有限公司，批准文号：国药准字H20130110，规格：18 μg/粒)1粒,每晚睡前1次雾化吸入治疗，连续治疗12个月。

四、观察指标

1. 血清指标： 比较两组治疗前后血清HIF-1α水平的差异。两组于治疗前后晨起采集空腹静脉血10 ml置于4 ℃冰箱30 min，采用台式离心机以离心半径8 cm，3 000 r/min离心15 min，将分离血清，置于-80 ℃冰箱中待测。采用双抗体夹心-酶联免疫吸附试验(double antibody sandwich-enzyme linked immunosorbent assay, DAS-ELISA)测定HIF-1α水平，严格按照试剂盒说明书进行操作，HIF-1α 试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

2. 睡眠质量： 参照PSQI标准评定治疗前后的睡眠质量[4]，本量表主要由18项自评条目和5项他评条目组成7个维度(日间功能障碍、睡眠药物、睡眠障碍、睡眠效率、睡眠时间、入睡时间和主观睡眠质量)，采用四分级评分系统分别评定0～3分，总分值21分，分值越高提示睡眠质量越差，以PSQI≤7分作为睡眠正常，以PSQI>7分作为睡眠障碍。经验证，本量表具有良好的信效度。

3. 肺功能指标： 采用英国迈科肺功能仪检测第1 s用力呼气容积(Forced expiratory volume, FEV1)、呼气峰流速值(peak expiratory flow, PEF)、用力肺活量( forced vital capacity, FVC)和深吸气量(inspiratory capacity, IC) 。

4. 质量监控： 问卷调查期间严格遵守保密自愿的原则，由调查者一对一发放和回收调查问卷，在治疗前和治疗后采用统一填表方法和指导语指导患者完成调查问卷，时间为15 min。对于不便作答的患者口述，由调查者当面代填，问卷完成后及时核实问卷的准确性和完整性，共发放问卷80份，问卷回收有效率为60份，回收有效率为100.00%。

五、统计学方法

结 果

一、两组血清HIF-1α水平的比较

治疗前，两组血清HIF-1α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组上述血清指标明显低于治疗前，P<0.05，研究组上述血清指标明显低于对照组，P<0.05，见表2。

组 别例数治疗前治疗后t值P值研究组30143.26±19.8553.16±11.0521.7220.000对照组30143.31±20.1576.18±12.0815.6510.000 t值0.0107.702-- P值0.4160.000--

二、两组PSQI评分的比较

治疗前，两组日间功能障碍、睡眠药物、夜间睡眠障碍、睡眠效率、睡眠时间、入睡时间、主观睡眠质量和总分值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组上述评分明显低于治疗前，P<0.05，研究组上述评分明显低于对照组，P<0.05，见表3。

注：与对照组治疗后比较，at=21.039，20.337，38.730，26.838，25.954，19.262，17.823，10.085，均aP=0.000

三、两组肺功能指标的比较

治疗前，两组FEV1、PEF、FVC、IC比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组上述指标明显高于治疗前，P<0.05，研究组上述指标明显高于对照组，P<0.05，见表4。

表4 两组患者肺功能指标的比较(n=30)

注：与对照组治疗后比较，at=8.306，4.534，13.166，6.230，均aP=0.000，均aP=0.000

讨 论

本文结果显示，治疗后全部患者血清HIF-1α水平呈一定程度的降低倾向，其中加用噻托溴铵血清HIF-1α水平的降低更明显，与相关文献报告相一致[7-8]。HIF-1α是动态氧平衡的重要调节因子，对缺氧诱导基因活化发挥重要的调节作用，并参与对缺氧的病理生理过程。相关文献证实，稳定期COPD患者炎症与缺氧可诱发持续表达HIF-1α[9-11]。噻托溴铵所具有的抗炎症和抗缺氧作用可有助于明显降低血清HIF-1α水平，从而使稳定期COPD患者在得到有效的治疗中获益。

在COPD稳定期患者的治疗期间，由于β受体激动剂、糖皮质激素、低氧血症和过度通气等因素从而增加睡眠异常的发生风险，成为了继疲乏和呼吸困难后的主要临床症状。相关文献显示，COPD稳定期患者由于睡眠时间短、入睡困难、睡眠质量降低等因素加重心理负担，严重影响治疗配合度，从而导致肺功能康复缓慢[12]。但在使用镇静类安眠药物以改善COPD稳定期患者睡眠质量期间，药物可通过抑制呼吸中枢而导致呼吸困难程度加重，因而局限了镇静剂安眠药物在临床中的应用[13]。因此，如何改善COPD稳定期患者的睡眠质量具有重要的意义。本文结果显示，全部患者经治疗后PSQI评分呈一定程度的降低倾向，FEV1、PEF、FVC、IC呈一定程度的升高倾向，其中加用噻托溴铵患者上述指标的改善幅度更明显。相关文献显示，稳定期COPD患者由于夜间呼吸困难、低氧及觉醒频次增加，加上负面情绪的形成，从而导致睡眠异常[14]。另有文献亦证实，噻托溴铵通过明显改善肺功能水平，缓解呼吸困难和夜间低氧等临床症状，从而可明显改善睡眠质量，避免了由于镇静类安眠药物增加的药物副反应作用，容易被患者接受，且无任何严重不良反应[15-17]。

本文结果表明：①噻托溴铵作为长效抗胆碱能类药物，通过竞争性抑制M受体，避免了胆碱能机制诱发的支气管平滑肌张力增高，具有持久的支气管保护和扩张功能，进而改善了肺功能[18]。经噻托溴铵治疗后，血清HIF-1α水平的降低幅度更明显，睡眠质量和肺功能的改善更显著，提示噻托溴铵可有效治疗稳定期COPD患者，同时也提示夜间缺氧机制在稳定期COPD患者中具有重要的作用，是影响夜间睡眠质量和肺功能康复的负面因素之一[19-21]；②相关文献证实，经气雾剂治疗后，血清HIF-1α水平明显降低，且与肺功能水平呈负相关，而与血清IL-8、TNF-α等炎症介质水平呈正相关[22-26]。HIF-1α是一种敏感的慢性炎症反应因子，其随着炎症程度的改变而改变，比C-反应蛋白和白细胞计数更具敏感性，是评定稳定期COPD患者治疗效果理想的血清指标之一[27]。噻托溴铵粉雾剂雾化吸入治疗可有效控制炎症状态，可缓解缺氧程度，进而降低血清HIF-1α水平，改善肺功能和睡眠质量；③噻托溴铵通过有效扩张支气管，缓解呼吸困难程度，有望成为防治稳定期COPD睡眠低氧患者的有效药物之一[28-31]。

综上所述，噻托溴铵有助于明显降低稳定期COPD患者血清HIF-1α水平，改善睡眠质量和肺功能，提高治疗效果，值得临床推广应用。但本文未进行长期随访，其远期疗效尚有待进一步探讨，同时，由于本文样本量少，导致两组并未出现任何药物不良反应情况。因而，噻托溴铵用于稳定期COPD患者的治疗安全性尚有待进一步的大样本加以验证。