地西他滨序贯或同时联合“3+7”方案在45例初发急性髓系白血病中治疗效果分析

彭晓娟 张睿娟 王梅芳 张耀方 覃艳红 杨林花

(山西医科大学第二医院血液科，太原 030001)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)为起源于髓系造血干/祖细胞的一组基因型、表型、临床特征及预后都具有高度异质性的恶性克隆性疾病，发病病因与机制复杂，预后不同[1]。随着表观遗传学研究，基因甲基化改变在AML发病机制中起重要作用，去甲基化治疗可改善患者预后。地西他滨(decitabine,DAC)作为一种去甲基化药物，通过抑制DNA甲基转移酶，改善抑癌基因过度甲基化，抑制肿瘤细胞增生，提高骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)及AML患者治疗效果[2]。但地西他滨在AML患者中用药时间点的选择、疗程等问题，国内外尚无统一观点。本研究分析地西他滨序贯或同时联合“3+7”方案治疗AML的治疗效果及不良反应，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2014年1月至2018年3月笔者医院血液科诊治45例接受DAC联合“3+7”方案治疗初发AML患者，其中男性27例，女性18例，中位年龄56(16～78)岁。所有患者的诊断均符合2016 世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分型诊断标准[3]。其中AML伴t(8；21)(q22；q22.1)1例，AML-MO1例，AML-M22例，AML-M418例，AML-M54例，AML伴骨髓增生异常相关改变19例。根据患者发病时细胞遗传学和分子学的改变[1，4]进行AML 预后危险度分层。

1.2 治疗方案

DAC：20 mg·m-2·d-1×(3～5) d；“3+7”方案即[柔红霉素(daunorubicin，DNR)+阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)]或[去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA ) +Ara-C]方案(DNR：45～60 mg·m-2·d-1×3 d)；Ara-C：100～200 mg·m-2·d-1×7 d；IDA：10～12 mg·m-2·d-1×3 d)；根据DAC的用药时间分为两组，序贯组为DAC用药结束或用药第4天时予以“3+7”方案，同时用药组为两者同时用药。治疗结束时，若出现粒细胞缺乏(中性粒细胞<0.5×109/L)，则予以重组人粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)刺激造血，血小板<20×109/L、血红蛋白<70 g/L，给予成分血输注等治疗。

1.3 治疗效果及不良反应评价标准

AML治疗效果判定依据参照国际工作组提出的AML治疗效果标准[5]，总反应率(overall response rate，ORR)为完全缓解(complete response，CR)、形态学CR伴不全血象恢复(CR with incomplete hematological recovery，CRi)、部分缓解(partial response，PR)之和。无复发生存(relapse-free survival，RFS)为达CR后至疾病复发或随访结束或死亡；总生存期(overall survival，OS)指患者发病时至随访结束或死亡。以患者治疗期间达到的最佳疗效来进行疗效评价。不良反应分级根据美国国立肿瘤研究所[4]常见毒性标准(Version 4.0)进行判定。定义绝对中性粒细胞计数(absolute neutrophils count，ANC)<0.5×109/L为粒细胞缺乏(粒缺)，ANC<0.1×109/L为严重粒细胞缺乏。

1.4 随访

随访时间从疾病确诊之日起，至2018年6月30日止。随访资料来源于患者的门诊、住院病历资料及电话随访记录。对随访期间死亡的病例，依病历记录或电话联系加以确认。

1.5 统计学方法

用SPSS 20.0 软件包进行数据分析。计量资料描述为中位数(范围)，首先进行正态性检验，符合正态性则采用独立样本t检验，不符合正态性，采用Mann-WhitneyU检验进行组间比较；率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。采用log-rank检验对生存率进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

45例AML患者中，29例接受DAC序贯诱导方案治疗，男性19例，女性10例，中位年龄55(16～78)岁，中位疗程数4(1～9)个疗程；DAC与诱导方案同时用药组16例患者，男性8例，女性8例，年龄49(24～78)岁，疗程数3(1～7)个疗程。两组患者的年龄、治疗前血象、中位疗程数、WHO诊断分型、预后分组差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组患者的临床特征及预后分组比较详见表1。

2.2 治疗和生存分析

序贯组29例患者中，获得CR/CRi 17例，PR 5例，NR 7例，ORR为75.9%；同时用药组16例患者中，CR/CRi 8例，PR 4例，NR 4例，ORR为75.0%；两组之间的缓解率差异无统计学意义(χ2=0.595，P=0.842)(图1)。对两组患者进行生存分析，序贯组中位随访时间8.5(1～26)个月，其中19例死亡，7例存活，3例失访，生存时间为(7.25±4.61)个月；同时用药组随访时间为7.4(1～16)个月，其中11例死亡，2例存活，3例失访，生存时间为(8.48±5.42)个月，两组OS比较，差异无统计学意义(P=0.447)；对两组获得CR的患者进行RFS生存分析，序贯组与同时用药组的RFS比较为差异无统计学意义[(7.41±5.46)个月vs(7.25±4.27)个月]，差异无统计学意义(P=0.942)；两组中共24例患者用药≥4个疗程，其中序贯组17例，同时用药组7例，两组患者比较[(11.43±3.60)个月vs(11.71±4.71)个月]，差异无统计学意义(P=0.891)。两组患者的OS、RFS生存分析见图2，3。

表1 AML患者的临床基线特征Tab. 1 Clinical baseline characteristics of AML patients [n(%),M(P25-P75)]

AML：acute myeloid leukemia;CBC：complete blood count;WBC：white blood count;ANC：absolute neutrophils count;HGB：hemoglobin;PLT：platelet;MDS：myelodysplastic syndrome.

图1 DAC序贯或同时联合标准诱导方案治疗AML缓解率比较Fig.1 Remission rate of sequential group and simultaneous group

DAC：decitabine；AML：acute myeloid leukemia；ORR：overall response rate；PR：partial response；CR：complete response.

图2 DAC序贯或同时联合标准诱导方案治疗AML总生存比较Fig.2 Overall survival of sequential groupand simultaneous group

图3 DAC序贯或同时联合标准诱导方案治疗AML无复发生存比较Fig.3 Relapse-free survival rate of sequential group and simultaneous group

2.3 不良反应

血细胞减少与感染为主要不良反应，首次诱导治疗结束后45例患者均合并3/4级骨髓抑制。序贯组粒缺持续时间明显高于同时用药组[15.0(0.0～38.0)dvs8.5(0.0～40.0)d]，差异有统计学意义(z=3.363，P<0.001)；序贯组3/4级贫血持续时间较同时用药组延长；红细胞和血小板输注量也高于同时用药组[红细胞输注量：8.0(0.0～18.0)Uvs4.0(0.0～12.0)U，z=1.644，P=0.100；血小板输注量：5.0(0.0～10.0)Uvs3.5(0.0～13.0)U，z=0.670，P=0.503]，但两组之间差异无统计学意义(表2)。首次诱导化学药物治疗结束后两组患者均伴不同程度感染，感染部位主要为呼吸道、胃肠道、泌尿系、皮肤软组织及血液，以呼吸道感染最为常见，达50%以上(图4)；序贯组与同时用药组各部位感染发生情况未见明显差异，但序贯组胃肠道、皮肤软组感染发生率较高；经积极抗感染治疗后大部分病情可得到有效控制。

图4 DAC序贯或同时联合标准方案治疗AML感染发生比较Fig.4 Incidence of infection for sequential group and simultaneous group

DAC：decitabine；AML：acute myeloid leukemia.

表2 两组骨髓抑制时间比较Tab. 2 Time of myelosuppression for sequential

3 讨论

急性髓系白血病是起源于骨髓造血干/祖细胞的遗传异质性恶性克隆性疾病。随着二代测序的应用和分子生物学机制的深入研究，DNA相关甲基化基因突变在AML患者发病机制中起着重要作用，并在疾病诊断、预后分层和生物学靶向治疗的方面均具有关键意义[6-8]。目前对于AML患者，临床上标准的诱导方案即“3+7”方案仍为主要治疗方案；对既往有MDS病史，或伴DNA高甲基化相关基因突变患者，可加入去甲基化药物以提高治疗效果。DAC是一种5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶类似物，通过抑制DNA甲基转移酶DMNT而达到去甲基化的作用，从而激活沉默失活的抑癌基因，促进细胞分化或凋亡，发挥抗肿瘤效应[9]。目前，地西他滨在MDS治疗中疗效确定，但其在AML患者中临床研究相对较少，地西他滨单药治疗AML缓解率较低，有效率不足30%[10-13]，因此地西他滨联合化学药物治疗在AML患者的治疗效果，以及DAC时间点的选择，尚需临床大样本研究。

Leonard等[14]在小鼠模型中发现与单用Ara-C相比，DAC序贯Ara-C可明显降低肿瘤负荷。Scandura等[15]Ⅰ 期临床研究结果显示地西他滨序贯标准“DA3+7方案”治疗AML患者，CR率达57%，PR率为33%且不良反应可耐受。Kongfei等[16]发现DAC序贯IDA抑制AML细胞增生效应最佳，主要机制为通过抑制Wnt/β-catenin 信号，协同抑制AML细胞增生并诱导其凋亡，发挥抗白血病效应。国内有研究[17]显示DAC同时联合IA方案或CAG方案治疗老年AML患者，总有效率分别为64.7%、56.7%，两组间的中位缓解时间、中位生存期及骨髓抑制均差异无统计学意义。郝杰等[18]对DAC序贯DAG方案、CAG方案和“3+7”标准方案治疗复发/难治急性髓系白血病的疗效进行了比较分析，发现3组的ORR分别为47.4%、37.6%、18.2%，地西他滨序贯DAG方案组显著优于“3+7”标准方案组(P<0.05)，地西他滨联合DAG组患者的生存时间明显长于“3+7”组(P<0.05)，分别为7.5、4.0和3.0个月。

本研究中，DAC联合“3+7”方案治疗AML的CR率达到42.2%，总有效率为75.56%，高于其他文献[16-17]报道结果，可能与本组初发患者以预后中等AML为主有关。根据地西他滨用药时间点不同，分为序贯组和同时用药组，两组患者在临床特征、预后分组及前期有无MDS病史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；29例序贯组患者ORR为75.9%，OS为(7.25±4.61)个月，16例同时用药组ORR为75.0%，OS为(8.48±5.42)个月，差异无统计学意义(P>0.05)，表明DAC不同时间点联合“3+7”方案治疗AML患者的治疗效果无差异。地西他滨主要不良反应为骨髓抑制。本研究中，两组患者最常见的不良反应也为骨髓抑制，主要为3/4级骨髓抑制，以中性粒细胞、血小板减少及贫血较常见，中位骨髓抑制时间13.0(0.0～40.0)d；大多数患者在化学药物治疗后期或结束治疗时即出现骨髓抑制；序贯组粒缺时间较同时用药组明显延长，增加感染风险，主要表现为胃肠道、肛周及皮肤软组织感染发生率相对较高；可能与序贯组用药时间长、药物代谢周期等有关；提示同时用药组更适用于以血细胞减少发病的、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分2分以上的患者。但因样本量较少，且为单中心研究，须纳入更多患者进行深入的研究。

综上所述，地西他滨联合“3+7”方案治疗初治AML患者的疗效与两者间的用药时间无明显相关性，但序贯用药时骨髓抑制期延长，主要表现在粒细胞缺乏持续时间上的延长，增加感染风险，因此对于发病时白细胞较低、耐受性差的患者应注意用药时间的选择，同时积极预防感染的发生。