海南本地人群与“候鸟”人群胃幽门螺杆菌根除方案分析

，,淑芳，， ， ，，，

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是全球范围内感染率较高的致病菌，自Warren、Marshall 1983年报道从胃黏膜上成功分离出H.pylori至今已有30余年[1]。它是慢性活动性胃炎、消化性溃疡发生的主要原因，且与胃癌、淋巴样组织淋巴瘤的发生有着密切的联系，因此，根除H.pylori在胃肠疾病防治中有着极其重要的意义[2]。不同地域人群的H.pylori感染率、耐药情况和治疗后根除率有较大差异[3]。

2005年3月—2006年5月，中华医学会消化病学分会胃H.pylori学组和科研协作组组织的一项涉及全国16个省市、20多个中心的大规模H.pylori耐药(包括对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐药)的流行病学调查和耐药原因分析，其结果显示：我国H.pylori对抗生素的耐药率为：甲硝唑50%～100%(平均73.3%)，克拉霉素0～40%(平均23.9%)，阿莫西林0～2.7%。H.pylori对抗生素的耐药率存在明显的地区差异，提示H.pylori耐药也受地区和环境因素的影响[4]。上述研究未纳入海南省内的临床中心，而海南省因其地域特点、医疗卫生、经济文化等方面与其他省市具有明显不同，有关胃H.pylori感染人群治疗现状和疗效报道较少，探讨海南地区H.pylori感染患者治疗方案和根除效果对指导该地区经验性治疗具有重要意义。此外，海南省三亚市是重要的国际旅游岛，是我国除三沙市外唯一的热带城市。每年随着季节的变化会有大量的人群迁徙涌入，称为“候鸟”人群，即短期内由低温环境迁徙到高温环境生活的人群[5]。已有报道，“候鸟”人群来岛后，健康状况和疾病的发病率会发生变化[6-7]，关于“候鸟”人群H.pylori感染的治疗情况是否与本地人群有差异，尚未见文献报道。本研究回顾性分析海南本地人群和外地“候鸟”人群H.pylori感染的治疗情况，比较2组人群的根除方案、疗效差异，旨在提高海南本地患者根除率提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2012年10月—2017年12月就诊于解放军总医院海南医院H.pylori感染患者，共收集到具有完整临床信息和随访资料的患者749例，男性430例(57.4%)，女性319例(42.6%)，年龄14～70(42.0±12.6)岁。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①13C-尿素呼气试验(13C-UBT)确诊为H.pylori感染阳性患者；②年龄大于14岁小于70岁；③首次在本院治疗患者，有完整的沟通及认知能力；④不考虑临床诊断及内镜诊断结果。排除标准：①既往有在其他医院进行过抗H.pylori治疗；②恶性疾病或危重症；③滥用药物及酗酒；④无法联系或不配合随诊；⑤无法确定具体用药方案；⑥临床和随访资料不全以及失访。

1.3 分组 依据患者籍贯将患者分为2组即海南本地人群组与“候鸟”人群组，其中海南本地人群指拥有海南户籍，长期生活居住海南本地，“候鸟”人群指短期内由低温环境到高温环境生活的人群[5]。本研究已经通过医院医学伦理委员会批准(编号：301hn11-2017-02)。

1.4 研究方法 从解放军总医院海南医院门诊病案管理科调阅2012年10月—2017年12月所有13C-UBT阳性的患者临床资料，按照纳入和排除标准筛选研究对象。临床资料包括：①人口学信息：性别、年龄和籍贯等；②主诉和主要临床症状；③胃镜和13C-UBT治疗前后结果，以及症状改善和恢复情况;④部分“候鸟”人群治疗后转往当地医院，通过电话随访，了解H.pylori根治疗效和症状改善情况。根据2016年中华医学会消化病学分会H.pylori和消化性溃疡学组第五次共识定义H.pylori根治成功是指根除治疗后4～8周再次进行13C-UBT结果阴性[8]制定本研究的规范化与非规范化治疗区分标准：①是否使用四联方案治疗；②是否把左氧氟沙星作为一线方案；③是否治疗后4～8周复查13C-UBT；④是否初次治疗失败后继续治疗；⑤是否治疗失败后仍重复原方案；⑥疗程是否大于等于10 d。比较海南本地人群和“候鸟”人群H.pylori根治成功率差异以及不同方案之间根除率。

1.5 统计学处理 应用SPSS 24.0软件进行统计分析。计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验进行分析。以P<0.05为差异比较具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息分析 2组患者人口学信息、主诉、就诊目的、主要症状、胃镜检查诊断情况见表1。海南本地人群361例(48.2%)，“候鸟”人群388例(51.8%)。感染胃H.pylori就诊患者年龄海南本地人群(40±12.1)岁小于“候鸟”人群(45±12.8)岁(P<0.05)。胃H.pylori感染就诊患者就诊率海南本地人群中女性49.1%(177/361)高于“候鸟”人群中女性36.6%(142/388)(χ2=11.822，P<0.05)。

2.2 2组人群采用不同治疗方案比例的比较 2组人群采用第一种方案(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)占比最多分别达到34.6%和34.3%；在第三种方案(PPI+铋剂+阿莫西林+左氧氟沙星)海南本地人群(20.5%)与“候鸟”人群(13.9%)差异比较具有统计学意义(χ2=5.716，P=0.017)。表2。

表1 患者基本情况[n(%)]

注：与海南本地人群就诊女性比较，*P<0.05

表2 2组人群采用不同治剂方案的比例的比较

注：与海南本地人群比较，*P<0.05

2.3 2组人群不同治疗方案之间根除率的比较 在海南本地人群中采用第二种方案(PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑)的根除率最高(80.7%)与同样采用该方案的“候鸟”人群(67.0%)差异比较具有统计学意义(χ2=4.634，，P=0.041)，表3。

表3 2组人群不同治疗方案根除率的比较

注：与海南本地人群比较，*P<0.05

3 讨论

全世界范围自然人群H.pylori感染率超过50%，而我国又是H.pylori高感染率国家。中华医学会一项涉及全国19个省市39个中心的大规模H.pylori流行病学调查，结果显示我国H.pylori感染率为40.1%～90%，平均为59%，H.pylorii感染率最低的是广东省为42%。国内学者的流行病学资料表明无消化道症状者H.pylori的总感染率为55.5%，有消化道症状感染者H.pylori的总感染率为66.4%。不同地区以及该地区的经济发达程度，有无大规模人群流动以及医疗条件等都是影响某一地区抗H.pylori感染治疗后的转阴率因素。海南地区有其地区的特殊性，尤其是本次研究选取的解放军总医院海南医院所在地三亚市，该地区流动人口较多，往往是冬季人群聚集，夏季人群减少，成规律性增减[9]。本研究将H.pylori感染患者人群分为海南本地人群和“候鸟”人群，通过结果看出女性就诊患者在海南本地人群比例较“候鸟”人群高，男性则相反。年龄差异方面，“候鸟”人群平均年龄大于海南本地人群，差异比较有统计学意义。“候鸟”人群组成因退休度假老人居多，所以平均年龄大于海南本地人群。而“候鸟”人群整体根治率小于海南本地人群，有一项美国荟萃研究显示年龄较大的患者更容易产生耐药[10]，而中国的一项研究也发现在年龄大于60岁的人群中克拉霉素耐药率最高[11]。同时日本学者Kobayashi等[12]进行的一项对3 707株H.pylori菌株研究显示女性(27.0%)感染者的耐药率要明显高于男性(19.2%，P<0.01)。而本研究也同样得出此结论，在同一人群中，女性的根除率要小于男性患者。

本研究是一个单中心，回顾性研究，且首次报道了海南本地人群与“候鸟”人群关于胃H.pylori感染患者治疗的现状和分析。同时本研究还发现无论海南本地人群还是“候鸟”人群，其就诊的目的多是因病就诊，也就是出现症状才就诊，而症状多为上腹痛(70.7%)。国内多项研究[13-14]也显示上腹痛多为患者首次就医原因，而查体发现感染患者比例相对较少，这可能也与我国关于根除胃H.pylori宣传教育不足有关[15]。同时患者的依从性也很大程度上影响根除率[16-17]，服药方式复杂与否，疗程长度，费用问题，不良反应等都是决定患者依从性高低的因素。本研究也从侧面证明了该结论，“候鸟”人群整体的根除率要小于海南本地人群，我们通过电话随访的方式也了解到往往“候鸟”人群离开海南后很难再遵医嘱服药。

在首次根除H.pylori治疗失败的原因中，最主要的还是H.pylori对抗生素产生耐药，我国耐药率最高的抗生素是甲硝唑40%～70%，其次是克拉霉素20%～50%[18]，同时国内一项针对北京地区[19]以及国外一项希腊地区连续10年H.pylori耐药情况研究[20]均显示两者药物耐药率呈上升趋势。但目前考虑到经济、社会等多方面因素[21-22]，国内大多数医院还是采用含甲硝唑和克拉霉素四联方案作为首选用药。我们发现海南整体抗H.pylori感染(以三亚市解放军总医院海南医院单中心)治疗有效率为66.8%，其中主要的方案是阿莫西林+克拉霉素+铋剂与PPI四联方案，占比34.4%。其次是含甲硝唑的四联方案，占比23.4%。我们同时也注意到整体人群中有17.1%所用的方案为含左氧佛沙星的四联方案，以及一些其他包括三联、序贯疗法等(25.1%)不符合首次治疗规范化方案[8]。含铋剂四联方案目前为作为主要的经验性治疗根除H.pylori方案得到了国内外的共识[23-25]，且在治疗疗程方面均推荐10～14 d以提高H.pylori根除率[26]。而为何会出现这种非规范化治疗方案可能与我们部分一线医生为非消化专科，其对指南掌握没有及时更新等。

从表2可以看出海南地区与其他地区一样均是把阿莫西林+克拉霉素四联方案作为首选方案。其疗效较好，不良反应小，但就本次收集的结果看在海南本地人群中整体根除率与阿莫西林+甲硝唑四联方案有一定差距(70.4% vs 80.7%)。表3中阿莫西林+甲硝唑四联方案在海南本地人群与候鸟人群根除率(80.7% vs 67.0%)差异比较有统计学意义(P=0.041)。Sugano等[27]研究可能验证了甲硝唑在不同地区的耐药率存在一定的地区差异。我们推测可能海南本地人群对甲硝唑耐药的特殊性决定了此结果，而海南本地人群由于地域差异其对甲硝唑相对“候鸟”人群较为敏感。这为指导今后海南地区抗H.pylori抗生素选择方面提供了一定思路。其次我们也发现不规范化用药方案例如阿莫西林+左氧氟沙星四联方案作为一线方案的比例超过其他城市[28]，根除率也偏低(66.4%)。最新指南不作为首选的治疗方案比如含左氧佛沙星的三联方案等，综合根除率分别仅有58.3%、58.7%，而比例则分别达到23.2%、26.8%。这是我们临床一线医生在工作中需要注意与思考的。

H.pylori感染与根治是一个世界性的公共问题，影响H.pylori根除率的原因也是复杂多样的，不同地区不同人群可能会有不同的抗生素耐药情况。这就需要我们的临床医生及时关注最新指南，在制定H.pylori根除方案时，应考虑到地域性差异、人群差异，并且尽可能的制定个体化的治疗方案。