Lnc RNA-PVT1在恶性肿瘤中的研究进展

蒋洪棉 朱晓菲 肖小月

【摘要】 长链非编码RNA-PVT1（Lnc RNA-PVT1）是一种特殊类型的RNA，虽然不具有编码蛋白质的功能，但是在细胞增殖和分化的调控过程中有着不可忽视的作用。近年来，越来越多的学者对Lnc RNA-PVT1与肿瘤间的关系进行研究，以期明确其参与肿瘤发生发展过程中的作用机制。本文主要通过总结近年来部分学者对Lnc RNA-PVT1在恶性肿瘤中的研究情况，旨在进一步明确并总结Lnc RNA-PVT1可能的作用机制，为临床工作者提供参考。

【关键词】 长链非编码RNA-PVT1恶性肿瘤 作用机制 研究进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.29.078 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）29-0-04

长链非编码RNA-PVT1（Lnc RNA-PVT1）为一类不可编码蛋白质的转录本。以往临床上多认为Lnc RNA-PVT1仅有转录功能，但随着人们对基因认识的逐渐深入，近年来不断有学者提出，Lnc RNA-PVT1不仅具有转录功能，而且在多种生物学过程中都发挥着重要作用，对各种恶性肿瘤的发生发展均存在一定的影响，可作为潜在的判断疾病预后的标志物[1-2]。笔者结合自身临床工作经验及部分学者对Lnc RNA-PVT1的研究情况，总结近年来Lnc RNA-PVT1在恶性肿瘤中的研究进展，阐述如下。

1 Lnc RNA的功能

1.1 分子向导功能

Lnc RNA具有较为广泛的生物学功能，其中分子向导功能是指Lnc RNA可以调节核糖体蛋白质复合物，使其与染色质进行特异性结合，通过调节作用来影响靶基因的转录活性[3]。根据调节序列的距离，又可分为顺式和反式调节两种功能，其中顺式调节属于近距离调节，直接作用于合成部位基因或毗邻的靶基因序列;反式调节属于远距离调节，可以在一个较大的基因网络范围内发挥调节作用。

1.2 蛋白质复合体折叠功能

蛋白质复合体折叠功能是指通过重新组装蛋白质的多个亚基来促使某些具有特定功能蛋白质复合体形成，以便发挥转录调控作用[4]。例如，INK4位点的反义非编码RNA就可以通过促使核心蛋白复合体1与核心蛋白复合体2相结合来引起多重肿瘤抑制基因的沉默;再如同源盒基因转录反义RNA就是通过募集核心蛋白复合体2，并反式抑制同源盒基因C位点转录所得[5]。

1.3 分子诱饵功能

分子诱饵功能是指Lnc RNA作为一种分子诱饵，能够竞争性地吸附与特定的靶基因相结合的调控蛋白，属于竞争性内源RNA。例如Lnc RNA TERRA就可以通过竞争性地结合端粒酶RNA而发挥相应的作用;Lnc RNA PANDA可以作为一种分子诱饵竞争性地与转录因子NF-YA相结合，从而限制转录因子的表达，避免细胞凋亡[6]。

2 Lnc RNA-PVT1与恶性肿瘤的关系

2.1 Lnc RNA-PVT1与淋巴瘤的关系

淋巴瘤起源于淋巴造血系统，分为霍奇金和非霍奇金两类淋巴瘤，两类淋巴瘤根据病理类型又可分为多种类型淋巴瘤，而不同类型淋巴瘤的染色体突变位点也各有差异，进而导致患者预后情况也存在较大的差异。因此，在诊断和治疗淋巴瘤过程中，掌握分子病理并明确发病机制至关重要[7-8]。最早研究发现，伯基特淋巴瘤较常见、较重要的突变位点是第8号染色体，也正是Lnc RNA-PVT1所在的染色体部位[9]。此后陆续有研究发现，在霍奇金淋巴瘤、大B细胞型淋巴瘤及滤泡型淋巴瘤中，也存在Lnc RNA-PVT1的表达[10-11]。郑婵丽等[12]报道，如果同时下调Lnc RNA-PVT1和MINCR，可以有效抑制淋巴瘤细胞株Raji细胞的增殖作用。尽管目前Lnc RNA-PVT1在淋巴瘤发生和发展过程中的作用机制尚不明确，但可以肯定的是，Lnc RNA-PVT1参与淋巴瘤的发生和发展过程，有望通过进一步研究来发现其对淋巴瘤早期诊断和疾病预后判断的意义。

2.2 Lnc RNA-PVT1与乳腺癌的关系

乳腺癌是一种女性常见的、危害性较大的恶性肿瘤，严重威胁广大女性的身体健康，积极了解乳腺癌患者的基因突变情况，癌细胞的增殖和侵袭机制十分必要。研究表明，c-myc基因是myc癌基因家族的主要成员，作为癌蛋白在乳腺癌的发生中具有重要意义[13]。刘潺等[14-16]认为，Lnc RNA-PVT1是c-myc基因激活后所得。冯雪松等[17-18]研究表明，小干扰RNA可以在一定程度上对c-myc基因和Lnc RNA-PVT1产生抑制作用，在小干扰RNA抑制Lnc RNA-PVT1后，乳腺癌患者的癌细胞可见明显凋亡现象，但是c-myc基因被抑制后并未见到明显的癌细胞凋亡现象。由此可见，c-myc基因和Lnc RNA-PVT1对乳腺癌发生和发展的作用可能是相互独立的。近年来研究发现，除了c-myc基因突变外，8q24染色体上的单核苷酸多态性突变也是乳腺癌发生过程中的重要突变，是导致患者发生乳腺癌的危險因素之一[19-20]。在突变中可见大量的GG基因型，同时伴随着Lnc RNA-PVT1的高表达，当Lnc RNA-PVT1表达下降时，乳腺癌细胞的增殖能力也有所下降。由此可见，Lnc RNA-PVT1在乳腺癌的癌细胞增殖和侵袭过程中也发挥着重要作用，有望成为治疗乳腺癌的靶向分子。

2.3 Lnc RNA-PVT1与胃癌的关系

胃癌属于消化系统较为常见的一种恶性肿瘤，病死率较高。由于胃癌早期临床症状并不明显，大部分胃癌患者被确诊时均已处于中晚期，此时进行治疗难度较大，病死率更高[21]。因此，积极掌握胃癌的发病机制，对早期诊断和及时、有效的治疗均具有重要意义。Lnc RNA-PVT1在多种恶性肿瘤中均可见异常表达，在胃癌中也不例外。丁健等[22]通过观察Lnc RNA-PVT1在胃癌中的表达情况发现，Lnc RNA-PVT1在胃癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织，在胃癌组织中显示出高表达状态，且高表达状态与患者癌细胞的淋巴结转移情况密切相关。王冰等[23]发现，通过RNA干扰靶向沉默Lnc RNA-PVT1的表达，可以显著降低阿霉素在癌细胞中的半数抑制浓度，抑制SGC7901/ADR细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡，并可有效提高癌细胞对阿霉素化疗的敏感性和阿霉素对癌细胞的毒性作用。由此可见，Lnc RNA-PVT1与胃癌的发生和发展关系密切，可以通过下调或沉默Lnc RNA-PVT1的表达来控制胃癌的进展，提高化疗药物对胃癌的治疗效果。

2.4 Lnc RNA-PVT1与肝癌的关系

由于肝癌发病原因十分复杂，阻碍了临床对肝癌发病的分子机制的研究，导致长链非编码RNA-PVT1在肝癌发生发展中的作用被忽视。近年来，随着对长链非编码RNA认识的加深，逐渐开始有学者对Lnc RNA-PVT1与肝癌间的关系进行研究。刘险峰等[24]研究表明，肝癌患者Lnc RNA-PVT1表达水平显著高于健康体检者，Lnc RNA-PVT1表达水平与肝癌患者淋巴结转移、TNM分级均呈线性关系，且肝癌患者中Lnc RNA-PVT1高表达人群的肝癌复发率显著高于Lnc RNA-PVT1低表达人群。由此可见，Lnc RNA-PVT1表达水平在肝癌诊断、远处转移的评估及预后判断方面均具有重要意义。不过鉴于Lnc RNA-PVT1与肝癌关系的相关研究还较少，Lnc RNA-PVT1表达水平对肝癌诊断、远处转移评估及预后判断的价值还有待更多相关研究进一步证实[25]。

2.5 Lnc RNA-PVT1与肺癌的关系

肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，属于重大的公共卫生问题。尽管近年来肺癌的放疗、化疗及外科手术治疗等方式均得到快速发展，但是患者整体预后情况仍不尽人意。因此，临床必须找到更加有效的诊断及治疗方法[26]。肿瘤标志物的监测可以反映肿瘤发生发展及对治疗的反映情况，在肿瘤的早期诊断和预后判断中具有重要作用。李楠等[27]通过分析肺癌的潜在肿瘤标志物发现，Lnc RNA-PVT1对肺癌的诊断和预后有显著性的影响，可以作为肺癌的重要标志物。由此可见，Lnc RNA-PVT1与肺癌的发生发展关系密切。黄海姣等[28]通过研究发现，采用顺铂处理非小细胞肺癌细胞株A549细胞时，患者机体内Lnc RNA-PVT1表达明显下调，且Lnc RNA-PVT1表达沉默后，A549细胞中的磷酸化组蛋白表达明显增高，核苷酸切除修复途径的关键性基因明显降低。可见Lnc RNA-PVT1可以通过上调核苷酸切除修复途径的关键性基因来促进肺癌细胞DNA损伤的修复，进一步证实Lnc RNA-PVT1在肺癌的发生发展中发挥着类似癌基因的作用。通过监测可疑肺癌患者体内的Lnc RNA-PVT1水平，可在一定程度上提高肺癌的临床诊断准确率，并且有望在肺癌的个体化治疗中发挥治疗靶点的作用。

2.6 Lnc RNA-PVT1与甲状腺癌的关系

近年来，随着放射性损伤的增加及人们生活方式的改变，甲状腺癌发病率呈不断上升趋势。虽然与其他恶性肿瘤相比，甲状腺癌的整体治疗效果较好，但如果不能早期诊断、及时治疗，也会因癌细胞无限增殖或远处转移而危及患者生命安全[29]。近年来，肿瘤分子早期诊断和基因靶向治疗在肿瘤诊疗方面显示出独特的优越性。翁侠等[30]研究发现，甲状腺癌组织中Lnc RNA-PVT1的相对表达量均明显高于甲状腺癌旁组织、甲状腺良性结节组织及甲状腺结节旁组织，且相对表达量随着甲状腺癌TNM分期的增加而增加。提示在甲状腺癌患者中，Lnc RNA-PVT1处于高表达状态，且与甲状腺癌的发生发展有一定的相关性。常亮等[31]通过采用慢病毒转染Lnc RNA-PVT1发现，慢病毒转染Lnc RNA-PVT1可以显著降低甲状腺乳头癌患者IHH-4细胞中Lnc RNA-PVT1的表达水平，且可以显著抑制IHH-4细胞的增殖，促进IHH-4细胞的凋亡，并可阻滞IHH-4细胞的周期。由此可见，Lnc RNA-PVT1不仅与甲状腺癌的发生发展密切相关，在甲状腺癌的早期诊断中发挥着重要作用，而且可将其作为靶向分子，通过慢病毒转染来沉默Lnc RNA-PVT1的表达，从而达到有效治疗甲状腺癌的目的。

2.7 Lnc RNA-PVT1与肾癌的关系

肾脏位于腹膜后腔隙，位置隐蔽，并受周围组织保护，因此肾癌早期临床症状并不明显，当被发现时癌细胞往往已侵犯肾盂或远处转移，患者存活率显著下降。因此，如何及时诊断早期肾癌、有效治疗晚期肾癌，一直是泌尿外科工作者关注的重点问题。肾癌的发病机制尚不明确，若能从表观遗传学层面进行深入研究，将对阐明发生发展机制，预防、诊断及治疗方面均具有重要作用。因此，黄焱等[32]对肾癌组织中Lnc RNA-PVT1的表达情况进行研究，结果发现，相较于肾癌旁组织，肾癌组织的Lnc RNA-PVT1相对表达量明显更高，且相对表达量与肾癌的TNM分期及淋巴结转移均密切相关;Lnc RNA-PVT1相对表达量高的患者术后生存率显著低于相对表达量低的患者。由此可见，肾癌的发生、发展及预后均與Lnc RNA-PVT1表达水平密切相关。另外，Lnc RNA-PVT1干扰组患者的肾癌细胞增殖速度及活性均明显低于阴性转染和空白对照组，而肾癌细胞凋亡率高于其他两组。由此可见，Lnc RNA-PVT1不仅可以作为判断肾癌发生、发展及预后的重要指标，而且有成为肾癌治疗新靶点的潜力。

2.8 Lnc RNA-PVT1与鼻咽癌的关系

鼻咽癌属于耳鼻咽喉科常见恶性肿瘤，在我国发病率较高，且随着生活环境的改变，鼻咽癌发病率仍不断攀升，严重威胁着我国居民的生命健康，需积极予以治疗。分子靶向治疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的重要方式，而Lnc RNA-PVT1作为肿瘤中的重要突变位点，可作为多种肿瘤治疗的靶点或潜在靶点，但关于Lnc RNA-PVT1与鼻咽癌的研究较少。万仁强等[33]通过对Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌细胞增殖、侵袭转移中的作用进行研究，结果发现，Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌细胞中处于高表达状态，而沉默Lnc RNA-PVT1的表达可以对鼻咽癌细胞的增殖和侵袭转移起到明显的抑制作用，对鼻咽癌细胞上皮间质的转化起到明显的逆转作用。提示同肝癌、胃癌、肺癌等恶性肿瘤一样，Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌的治疗中同样可以作为一个潜在靶点。

2.9 Lnc RNA-PVT1与胰腺癌的关系

胰腺癌多见于糖尿病及慢性胰腺炎患者，恶性程度高、预后差，诊断和治疗均较为困难。因此，积极探讨胰腺癌的发生、发展机制，对提高临床诊治水平均具有重要意义。多项研究表明，在胰腺癌组织和细胞中可见HOTAIR、AF339813、H19等多种长链非编码RNA表达异常，且异常表达的长链非编码RNA可通过一定的机制来调节胰腺癌细胞的增殖、分化、转移、凋亡等生物学过程，进而影响疾病的发生与发展[34]。近年来，不断有研究证实Lnc RNA-PVT1在胰腺癌的发生、发展过程中发挥着重要作用[35]。彭娟菲等[36]表明，相较于正常胰腺导管上皮细胞株，胰腺癌细胞株中Lnc RNA-PVT1表达水平明显更高，转染阴性后Lnc RNA-PVT1表达水平明显降低，胰腺癌细胞的增殖能力也明显减弱，细胞周期G1期出现阻滞和凋亡峰;另外，癌细胞中c-myc蛋白的表达也出现下调。由此可见，Lnc RNA-PVT1可能通过调节癌细胞中c-myc蛋白的表达来影响癌细胞的增殖、周期阻滞及凋亡等生物学过程，从而影响胰腺癌的发生与发展。张行行等[37]进一步证实，通过下调Lnc RNA-PVT1的表达水平及利用其对胰腺癌细胞各生物学过程的影响作用而抑制胰腺癌的发生与发展，从而达到治疗胰腺癌的目的。

近些年越来越多的研究证实，Lnc RNA-PVT1在各种恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用，有望成为今后治疗各种恶性肿瘤的又一靶向治疗方式[38]。但目前关于Lnc RNA-PVT1的研究仍较少，缺乏数据支持，且Lnc RNA-PVT1的基因结构复杂，具体分子机制仍不能明确，还有待今后更多的学者加入Lnc RNA-PVT1的研究中，以便为各种恶性肿瘤的有效治疗提供指导。

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（收稿日期：2019-05-16） （本文编辑：李盈）