CXCL16及其受体与冠状动脉粥样硬化的关系

陈美凤 魏芳晶

[摘要]近年来，经皮冠状动脉介入治疗已成为冠心病的有效治疗手段。然而，支架植入后再狭窄的出现严重限制了临床预后。多种机制因素参与支架内再狭窄的发生发展过程。CXCL16及其受体在炎症反应中扮演重要角色，本文就CXCL16及其受体与支架内再狭窄的形成机制进行综述。

[关键词]CXCL16;CXCR6;支架内再狭窄;炎症反应;冠状动脉硬化性心脏病

中图分类号：R543.3

文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）01-0084-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.01.013

虽然经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的有效措施，支架内再狭窄（ISR）的出现仍是PCI的瓶颈，发生率高达5%～10%[1，2]。有研究表明ISR是一个多因素共同参与的复杂过程。经过大量的实验，人们逐渐认识到炎症反应贯穿在ISR形成过程中[3]。而趋化因子又在炎症反应中起主导作用，其与ISR的形成可能有一定的相关性。现就CXCL16及其受体与冠状动脉内ISR的相关性研究进行综述。

1ISR的定义及分类

临床上ISR的定义为：患者临床症状的复发及靶血管缺血的再次发生;而冠状动脉造影的ISR定义为：支架置入段管腔丢失大于50%。大量的动物实验和临床观察表明，ISR可能与生物学反应、机械因素、操作技术、冠状动脉病变等有关[4]，某些临床情况也会增加药物洗脱支架（DES）ISR的发生。但是，无论何种因素，血管内膜增生都是DES ISR的主要病理机制[5]，其可能与基因、炎症以及某些代谢异常有关。支架植入后出现再狭窄的主要机制包括：新生内膜的过度生成和血管壁重塑。往往是由于支架植入后压迫受损斑块，使其释放多种炎症因子，促使平滑肌细胞（SMC）不断增殖，造成ISR的出现[6，7]。然而新生内膜生成又是局部血管损伤后的一种修复反应，进一步提示血管炎症在新生内膜生成过程中的重要性，促进ISR的发生。

2CXCL16及其受体

趋化因子是一类具有趋化作用的小分子物质，由四大家族组成：CC、CXC、C、CX3C，它们通过募集白细胞在血管炎症过程中发挥主要作用。CXCL16，也称为结合磷脂酰丝氨酸和氧化脂蛋白的清道夫受体（SR-PSOX），可以作为磷脂酰丝氨酸和氧化低密度脂蛋白的SR，是由Matloubian[8]和Wilbanks等[9]学者新发现的趋化因子，具有SR的功能和趋化属性。CXCL16由几种炎性细胞产生（巨噬细胞，树突状细胞，SMC或淋巴细胞[10]），优先在动脉粥样硬化斑块内表达。CXCL16也是一种跨膜分子，属于CXC趋化因子亚家族，包含跨膜区和黏蛋白样结构。与大多数趋化因子不同，CXCL16以两种不同形式表达：膜结合型和分泌型（可溶性）。膜结合型在一定情况下可转变为分泌型，发挥作用。

炎症反应过程中，趋化因子、SR和黏附分子均被激活[11]。CXCR6作为CXCL16唯一的受体，主要分布在炎性组织部位，尤其在白细胞表面高度表达。CXCR6基因位于第3号染色体上，是G蛋白偶联受体超家族中的一员，由7段跨膜区组成。其通过与CXCL16的特异性結合，引导活化的T淋巴细胞向炎症组织迁移。在某些组织细胞和抗原呈递细胞表面过度表达的膜结合型CXCL16，通过其SR作用，识别并吞噬氧化型低密度脂蛋白，造成脂质在血管壁堆积，管腔变细，血流速度减慢，加速ISR的形成。膜结合型CXCL16亦可在金属蛋白水解酶10作用下，将其蛋白水解切割，以可溶性CXCL16的形式释放出去。而可溶性CXCL16的用途主要是加快细胞增殖，并通过其趋化属性将大量炎性细胞（Th1、CD8和T细胞、Tc1）集合在受损血管处，同时炎性细胞又分泌出细胞因子，而细胞因子之间的协同作用亦可增加SMC CXCL16mRNA表达，促使SMC释放大量的可溶性CXCL16。另外，CXCLl6利用其黏附作用，与CXCR6高亲力结合，直接参与活化T淋巴细胞与血管内皮细胞之间的识别和黏附，加大炎症的级联反应，促进平滑肌细胞迁移增生，加快ISR的进程。此外，若CXCL16所趋化的是活化CD8+T细胞，会加重损伤部位细胞的凋亡。有学者研究表明凋亡与再狭窄有一定相关性[12]。不同于其他的趋化因子，分泌型CXCL16可诱导血管新生，加快血管壁重塑[13]。新近研究表明CXCL16可引发血小板活化，增强血小板粘附，加强血小板聚集，成为血栓形成动脉闭塞的主要机制[14]。趋化因子的两种表现形式相互作用，互相递进，加快炎症反应进程，促进SMC增殖及新生血管生成，可能是ISR的形成机制之一。

3CXCL16与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化不仅是脂质积累的过程，也是炎症的结果。事实上，在炎症反应过程中，趋化因子、SR和黏附分子均被激活[11]。据观察，CXCL16/S R-PSOX的mRNA和蛋白高表达于冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块中。詹莉[15]通过采集90例患者（确诊冠心病60例+正常对照者30例）入院24h内外周静脉血，检测他们血清CXCL16水平，发现对照组明显低于冠心病组。同时根据冠状动脉病变分支不同进行分组，3支病变组略高于2支及单支病变组，但三组之间CXCL16水平差异无统计学意义。推测CXCL16在冠状动脉粥样硬化斑块不稳定性中有一定作用。Yi[10]对69例冠心病患者和19例正常人血清CXCL16水平进行检测，并按照CXCL16水平的四分位数将其分成四组，研究证明：ACS组的CXCL16水平高于对照组和SAP组。CXCL16水平最高四分位组（CXCL16>2.21ng/ml）中，Gensini评分显著高于最低四分位组（CXCL16≤1.43ng/ml）（P<0.01）。而且CXCL16水平与Gensini评分呈正相关（r=0.52，P<0.01）。推测血清中CXCL16不仅与斑块稳定性相关，还可能

与冠状动脉狭窄的严重程度有关。Zhuge等[16]在老年冠心病患者中的研究也发现同样结论。他们指出可溶性CXCL16可诱导血管平滑肌炎症反应，尤其是对冠心病患者外周血单个核细胞（PBMCs）的影响显著。但是，也有学者认为低水平的CXCL16对冠心病患者有一定的保护作用。鉴于血清CXCL16对动脉粥样硬化的形成有一定的促进作用[17]，早期降低血清CXCL16水平对动脉硬化性疾病的防治是否有益则需要更多的临床研究。

4CXCL16及其受体与ISR

ISR的进程中不仅存在SMC的增殖，同时也包含多种炎性因子的侵袭。已有多种研究方法证明炎症反应在冠状动脉粥样硬化与再狭窄中的作用[6，7]。目前多项实验表明CXCL16不仅具有炎性因子作用，更能在炎性物质作用下高表达，尤其在冠心病患者中高表达[18]。Seo[19]研究证明炎症反应与冠状动脉ISR呈正相关，由此可以推测出具有更大炎性效应的生物学物质可能导致更高的再狭窄率。Rogers[20]发现在再狭窄患者中CD11b浓度明显升高。Munk[21]对36例成功血運重建的心绞痛患者术后连续随访7天，并检测血浆中的炎性因子浓度，结果发现C-反应蛋白（CRP）和Pentraxin3（PTX3）分别在PCI术后3天和3小时达到峰值。血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）3天内达到峰值，CCL21和CXCL16快速增加，白细胞介素-8、CCL19反而下降，推测可能与不同类型趋化因子的释放与血小板来源不同有关。该研究表明支架置入后这些炎性因子水平的升高可预测心绞痛患者未来发生冠状动脉事件的概率。郑爱东等[22]收集近5年成功行冠状动脉支架植入术患者80例，检测其血清炎性因子水平，并根据术后是否出现再狭窄分为再狭窄组和未狭窄组。结果发现80例患者中11例发生支架内再狭窄（13.75%）;IL-6水平在两组患者中术前的差异有统计学意义，术后各组IL-6、CRP水平显著升高，且ISR组升高程度更为剧烈。研究结果提示IL-6的基础值高可能是再狭窄的诱导因子;同时，植入支架后血管内膜新生可能是一种慢性炎症刺激，刺激细胞产生IL-6，并进一步诱导其他细胞因子、生长因子和CRP的生成，可得出IL-6、CRP浓度是支架植入术后再狭窄发生的强有力因子，可以作为再狭窄发生的预测指标。黄桂锋等[23]亦通过对96例成功施行PCI治疗的急性冠状动脉综合征患者测定其术前术后血清sol-CXCL16和高敏C-反应蛋白的浓度，发现术后上述因子的表达较术前高，且药物治疗后4周内主要心血管事件发生率显著降低，进而证明sol-CXCLl6浓度可能与冠状动脉炎症程度相关，并可能对评估急性冠状动脉综合征患者PCI治疗后短期预后有一定的作用。国外学者Tang[24]通过对50例成功行颈动脉支架植入术患者进行手术前后炎性因子的测定也得出相似结论。介入治疗常引起血管损伤，诱发炎症和加快纤维增生进程，最终导致再狭窄发生。虽然冠状动脉支架植入术后炎症反应的研究多见，目前国内外关于趋化因子CXCL16及其受体与冠状动脉ISR的文献报道鲜见。

5CXCL16与其他疾病

CXCL16通过其趋化及黏附作用，促进炎性因子向病变部位聚集，进一步加剧炎症发应及免疫应答。随着研究的深入，CXCL16在脑梗死、慢性肾衰竭、肿瘤、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血液系统疾病等疾病中的作用越来越不可忽视。PCI是目前治疗缺血性心肌再灌注的有效手段，然而ISR的出现是介入治疗界的一大难题，严重影响远期预后的疗效。因此，早期发现影响预后的因素，提前采取有效的措施阻断其进展，对ISR的防治有一定的意义。CXCL16集三大功能于一身，在冠心病、脑梗死等相关疾病的防治与诊疗中有一定预测意义，但其与冠状动脉支架植入术后的相关性研究报道少见，因此，需要更精细的设计、更大量的研究资料来证实其发病机制，为早日攻克ISR这一难题提供更多理论依据。

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