CT影像组学标签预测肺腺癌表皮生长因子受体基因敏感突变

肖 磊，顾潜彪，张 堃,3*，李 平，沈宏荣，朱 璐

(1.湖南中医药大学第一附属医院放射科，湖南 长沙 410007；2.湖南省人民医院放射科，4.超声科， 湖南 长沙 410005；3.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208)

肺腺癌是肺癌最主要的病理学类型，复发率高，患者预后差[1-2]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors， TKIs)可提高EGFR基因敏感突变肺腺癌患者中位生存期，并改善其生存质量[3-5]，而EGFR基因突变阴性或非敏感突变患者并不能从中获益[6]，因此，在给予肺腺癌患者靶向药物治疗前，检测其EGFR基因状态极其重要，但目前基因检测方法常为有创性。通过影像组学量化病灶图像像素和灰度空间分布，可无创反映其分子变化[7-8]。CT平扫是肺癌最常用的影像学检查手段。本研究拟建立肺腺癌患者肺部CT平扫影像组学标签，并探讨其用于预测肺腺癌EGFR基因敏感突变的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月—2018年3月湖南中医药大学第一附属医院收治的80例原发肺腺癌患者的临床及影像学资料，其中男42例，女38例，年龄29～87岁，平均(61.2±12.6)岁。纳入标准：①经活检病理确诊肺腺癌，并对活检组织行EGFR基因检测；②入组前患者未接受任何抗肿瘤治疗。排除标准：①并发其他原发恶性肿瘤；②CT图像质量欠佳，不符合图像后处理要求。本研究经湖南中医药大学医学伦理委员会批准。

依据EGFR基因突变情况将患者分为EGFR敏感组[EGFR基因敏感突变，即19del、21(L858R,L861)、18(G719X,G719)]及EGFR不敏感组(EGFR基因野生型+EGFR基因非敏感突变)[9-10]。EGFR敏感组37例，其中男17例，女20例，年龄34～80岁,平均(61.6±12.6)岁；EGFR不敏感组43例，其中男25例，女18例，年龄29～87岁，平均(60.8±12.8)岁。

1.2 仪器与方法 采用Philips Brilliance 64排螺旋CT机。嘱患者仰卧，吸气后屏气接受扫描。扫描范围自肺尖以上至膈肌水平以下，层厚5 mm，管电压120～140 kV，管电流 200～210 mA，FOV 330 mm×330 mm。

1.3 图像分析及影像组学特征参数提取 分别由1名具有4年CT诊断经验和1名具有9年CT诊断经验的影像科医师在不知晓病理结果的前提下共同阅片，意见不同时经协商达成一致。观察肺部病灶CT主观影像征象[11-13]，即空气支气管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分叶征及胸腔积液。将CT图像以bmp格式导入MaZda软件，选取病灶最大层面沿病灶轮廓手动勾画ROI，提取影像组学特征参数共244个，具体步骤见图1。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0及R统计分析软件。以χ2检验比较2组患者性别，Fisher精确检验比较2组CT主观影像征象，采用t检验比较2组患者年龄及模型标签值。以LASSO法对影像组学特征进行降维并挑选；采用多因素Logistic回归分别建立主观影像征象模型、影像组学标签及将二者结合的融合模型，以ROC曲线评价各模型预测EGFR基因敏感突变的效能，各模型间效能比较采用Delong检验；采用内部留一交叉验证计算模型错判率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

EGFR敏感组与不敏感组患者性别(χ2=1.19，P=0.28)、年龄(t=0.28，P=0.78)差异均无统计学意义。

2.1 主观影像征象模型及效能 EGFR敏感组与不敏感组间空气支气管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分叶征及胸腔积液差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。以多因素Logistic回归建立主观影像征象预测EGFR基因敏感突变模型，EGFR敏感组模型标签值为0.51±0.16、不敏感组为0.43±0.12，二者差异有统计学意义(t=2.62，P=0.01)。主观影像征象模型预测EGFR基因敏感突变的AUC为0.66[95%CI(0.53,0.78)，P<0.05]，模型错判率为52%。

表1 EGFR敏感组与不敏感组肺部CT征象比较[例(%)]

图1 影像组学标签预测肺腺癌患者EGFR基因敏感突变的流程 A.肺腺癌患者肿瘤最大层面CT平扫图； B.分割ROI； C.提取ROI内影像组学特征； D.建立预测模型，圆形表示TKIs敏感突变，三角形表示TKIs非敏感突变，实性表示模型预测准确，空心表示预测错误

2.2 CT影像组学标签及效能 通过LASSO法最终选出4个系数非零的影像组学特征(表2、图2)。以多因素Logistic回归建立影像组学标签预测EGFR基因敏感突变模型，EGFR敏感组模型标签值为0.59±0.21、不敏感组为0.35±0.23，二者差异有统计学意义

表2 肺腺癌患者非零系数的CT影像组学特征及其预测EGFR基因敏感突变的效能

注：SumAverg：和均值；Correlat：相关；SumVarnc：和方差；Vertl_RLNonUni：游程长度非均匀性；—：无数据(t=4.83，P<0.01)。影像组学标签预测EGFR基因敏感突变的AUC为0.77[95%CI(0.69,0.88)，P<0.01]，模型错判率为38%。

2.3 融合模型建立及效能 融合CT影像组学特征及CT主观影像征象特征，以多因素Logistic回归建立预测EGFR基因敏感突变的融合模型，结果显示EGFR敏感组模型标签值为0.65±0.22、不敏感组为0.30±0.25，二者差异有统计学意义(t=6.96，P<0.01)。融合模型预测EGFR基因敏感突变的AUC为0.83[95%CI(0.75,0.92)，P<0.01]，模型错判率为31%。

Delong检验结果显示，主观影像征象模型(AUC=0.66)、影像组学标签(AUC=0.77)及融合模型(AUC=0.83)预测EGFR基因敏感突变效能的差异均有统计学意义(P均<0.05)，以融合模型的预测效能最优，见图3。

3 讨论

EGFR基因突变状态与EGFR-TKIs治疗反应相关，但基因突变检测常为有创性[4]。CT具有无创、便捷等优点，是肺癌诊疗过程中的重要影像学检查手段。受医疗水平、医疗环境、经济条件以及患者耐受性(如肾功能不全)等因素影响，相比增强CT，平扫CT的应用范围更广。本研究尝试以无创、定量影像组学方法对肺腺癌患者肺部CT平扫图像进行分析，探讨影像组学标签应用于预测肺腺癌EGFR基因敏感突变的可行性。

既往对肺腺癌患者肺部CT平扫主观影像征象与EGFR基因突变之间关系的研究[11-13]结果存在差异。Rizzo等[11]认为空气支气管征、胸膜凹陷征与EGFR基因突变有关，而Hsu等[12-13]则未发现上述相关性。CT主观影像征象是诊断和鉴别疾病的重要依据，但征象判读结果受观察者本身及其经验的影响，导致研究结果之间可能存在差异。本研究结果显示EGFR敏感组与不敏感组间空气支气管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分叶征及胸腔积液差异均无统计学意义。

图2 采用LASSO法对影像组学特征进行降维 A.LASSO通过10折交叉验证调节调优参数(λ)以实现模型的二项式偏差最小，从而筛选出效能最好的特征集合，左、右虚线分别为平均二项式偏差最小时的logλ及平均二项式偏差最小值1倍标准误以内的最大logλ； B.特征收敛图，每条曲线代表1个特征的系数变化轨迹

图3 各模型预测EGFR基因敏感突变的ROC曲线

影像组学可对一些肉眼可识别的影像学信息进行量化分析，在一定程度上避免观察者主观因素对结果造成的影响；挖掘CT图像上大量人眼无法识别和区分的数字化信息，并与其他类型数据结合，提高模型的预测准确率[14]。本研究ROC曲线和内部交叉验证结果均显示，包含CT影像组学特征的模型(影像组学标签及融合模型)具有较好的预测肺腺癌EGFR基因敏感突变的效能，且结合CT主观影像征象建立的融合诊断模型的预测效能最优(AUC=0.83，错判率31%)，提示联合主观影像征象可提高影像组学标签的预测效能。Zhang等[15]分别建立临床模型、影像组学模型及融合模型，预测肺腺癌EGFR基因突变状态，发现融合模型的效能最优(AUC=0.86)。本研究中CT主观影像征象联合影像组学标签组成的融合模型预测肺腺癌EGFR基因敏感状态的AUC达0.83。

本研究的局限性：①采用三维空间的三维图像特征可更全面地描述肿瘤信息，但本组病灶ROI均来自肿瘤最大层面二维CT图像；②未纳入相关临床特征，也未进行外部验证。

综上所述，以CT平扫图像为基础建立的影像组学标签能够预测肺腺癌EGFR基因敏感突变，以CT影像组学特征联合CT主观影像征象特征建立的融合模型对EGFR基因敏感突变的预测效能最优。