伴浆液性视网膜脱离的糖尿病囊样黄斑水肿的危险因素及康柏西普治疗效果研究△

朱婷婷 王权 刘勇 陈威 赵燕燕 王华 接传红 田天 姜彩辉

作者单位：100142 北京市，空军特色医学中心眼科 (朱婷婷，王权，刘勇，陈威，赵燕燕，王华，姜彩辉)；100142 北京市，安徽医科大学空军临床学院(朱婷婷，姜彩辉)；100142 北京市，中国中医科学院眼科医院(接传红，田天)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是工作年龄人群第一位的致盲性疾病，糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)为视觉最敏感的黄斑区外丛状层的液体积存，是导致DR患者视力下降的常见原因[1-2]。光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)是临床上可以定性定量评估DME的无创性检查。Otani等[3]根据DME在OCT上的表现将其分为3类：海绵样视网膜增厚、糖尿病囊样黄斑水肿(cystoid macular edema，CME)、浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment，SRD)。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂玻璃体内注射现已成为DME的一线治疗方法，但仍有40%～50%的患者接受抗VEGF治疗后不能达到最佳治疗效果[4]，既往研究发现OCT上不同的DME类型是由不同的病理过程导致，影响患者预后[5-7]。探究并阐明OCT上不同DME的病理过程，以及不同类型的抗VEGF治疗的反应差异将有助于根据不同DME类型选择针对性的治疗方案，提高DME的治疗效果。

本文研究了糖尿病CME中伴SRD与不伴SRD的两种类型水肿发生的影响因素，并对抗VEGF治疗两种类型水肿效果进行比较，来探讨两种类型水肿发生的可能病理过程，及其抗VEGF治疗的预后差异。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月至2018年5月在空军特色医学中心接受康柏西普治疗的50例(70眼)糖尿病CME患者纳入本研究。其中男32例46眼、女18例24眼，年龄29～82(59.33±10.69)岁。其中28例42眼为表现为不伴SRD的CME水肿类型，为单纯CME组；22例28眼表现为伴SRD的CME，为伴SRD组。

1.2纳入标准及排除标准纳入标准[8-9]：(1)经眼底检查明确诊断为DR者；(2)经OCT诊断为CME或CME伴SRD两种表现类型；(3)上一次接受DME相关治疗与此次接受抗VEGF治疗时间间隔大于6个月。排除标准[8]：(1)除CME或伴SRD的CME两种类型外的其他水肿类型；(2)屈光间质混浊影响眼底观察者；(3)伴有青光眼等其他影响患者视力疾病者；(4)湿性老年性黄斑变性等非糖尿病导致的黄斑水肿者；(5)严重糖尿病，血糖不能控制，合并糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷者；(6)接受血液透析治疗等其他导致生化指标不稳定的患者。

1.3方法采集患者年龄、性别等一般信息；糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)等血糖指标；高血压病史、收缩压、舒张压、脉压差等血压指标；血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)等反映肾功能的指标；最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)(1 mm早期DR研究网格厚度)、DR分期、既往激光治疗史等眼部参数；接受康柏西普治疗前和治疗后7 d BCVA及CMT。所有患眼均行BCVA、裂隙灯显微镜等眼科常规检查，以及散瞳后眼底彩色照相、眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、OCT检查。眼底彩色照相拍摄患眼视盘和黄斑部45°眼底后极部彩色眼底像各1张。采用德国海德堡公司OCT仪进行OCT检查。DME诊断标准[10]：(1)距黄斑中心凹500 μm内的视网膜增厚；(2)黄斑中心凹500 μm内有硬性渗出伴邻近视网膜增厚；(3)≥500 μm 有硬性渗出及视网膜增厚，并影响位于中心周围至少1倍的视盘直径范围的任意部分。并根据文献[10]将DR分为非增生型DR(non-proliferative DR，NPDR)和增生型DR(proliferative DR，PDR)。参照文献[3]的标准将黄斑水肿类型分为不伴SRD的CME水肿类型，记为单纯CME组；以及伴SRD的CME水肿类型，记为伴SRD组(图1)。所有OCT图像和FFA结果均由两名有经验的眼科医师独立进行诊断，排除两者之间诊断不一致者。

图1 CME水肿类型。A：不伴SRD的CME水肿类型：水肿表现为高反射性隔膜腔分隔开的圆形或椭圆形的低反射区域囊样区；B：伴SRD的CME水肿类型：在OCT表现为CME和SRD的联合，视网膜下黑色的积液区上看到由脱离的视网膜引起的高于视网膜表面的圆顶状高反射区(箭头所指)

1.4统计学方法采用SPSS 22.0统计软件行统计学处理。单因素分析中分类变量采用行×列表资料的χ2检验；计量资料中符合正态分布的数据采用独立样本t检验，余连续变量采用两独立样本秩和检验；单因素分析中P>0.2的因素代入多因素logistic回归中分析，得出两种类型水肿发生的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1伴与不伴SRD的CME形成的影响因素单因素分析显示，高胆固醇(total cholesterol，TC)水平、高尿酸(uric acid，UA)及高基线CMT与伴SRD的CME发生有关(均为P<0.05)；高脂蛋白a(lipoprotein a，pro-a)水平、PDR、既往有全视网膜光凝(pan-retinal photocoagulation，PRP)治疗史或黄斑光凝治疗史与不伴SRD的CME发生有关(均为P<0.05)。患者的一般情况：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程和DME病程；血压相关指标：高血压病史、收缩压、舒张压和脉压差；血脂指标：甘油三酯(trigycerides，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)；肾功能指标：Scr、BUN水平与CME或CME伴SRD的发生无关(均为P>0.05)；伴或不伴SRD的CME患者基线BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。多因素logistic回归分析显示，基线CMT较高是伴SRD的CME发生的独立危险因素，基线CMT较高的患者发生伴SRD的CME是基线CMT较低患者的1.006倍[OR(95%CI)=1.006(1.002～1.010)]。见表1和表2。

2.2康柏西普治疗效果观察接受康柏西普治疗后，伴SRD的CME和单纯CME在治疗后7 d黄斑水肿消退水平分别为(-203.68±139.48)μm和(-123.58±91.08)μm，差异有统计学意义(P<0.05)；伴SRD组与单纯CME组治疗后BCVA提高值分别为(0.32±0.17)logMAR和(0.28±0.17)logMAR，差异无统计学意义(P>0.05)。康柏西普治疗两种水肿类型在视力提升与水肿消退方面均有显著疗效(均为P<0.000 1)；伴SRD的CME较单纯CME有更好的水肿消退效果(P<0.05)，但两种水肿类型的视力提高效果未见明显差异(P>0.05)，见表1和表2。

3 讨论

随着我国国民经济快速增长和人们生活方式的改变，糖尿病患者迅速增加，2010年流行病学调查数据显示，我国成为全球糖尿病患者人数最多的国家，而DME在糖尿病患者中发病率高达7.48%[11-12]，DME若得不到及时有效的治疗会导致严重视力丧失甚至失明，给家庭及社会带来沉重经济负担。

DME是由多种因素引起的复杂的病理过程，血-视网膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)功能障碍导致渗出液聚积(细胞外水肿)使黄斑区视网膜增厚被认为是DME发生的主要病理机制，其中内层BRB的破坏被认为是DME的始发因素[13]。氧化应激和VEGF水平升高、缺氧、缺血、无氧自由基和炎症介质都参与了BRB的破坏过程。另外Müller细胞、周细胞和神经胶质细胞功能障碍以及玻璃体变化也与黄斑水肿的发生发展有关。目前认为，VEGF是破坏BRB的主要炎症因子，VEGF可致闭合蛋白磷酸化[14]，后者是维持视网膜毛细血管内皮细胞紧密连接的重要蛋白，VEGF可通过这条途径破坏BRB，进而引起黄斑水肿。

表1 影响CME发生SRD的计量资料单因素分析结果

注：1 kPa=7.5 mmHg

表2 影响CME发生SRD的二项分布资料单因素分析结果

注：黄斑光凝包括格栅样光凝和局部光凝

目前抗VEGF药物已经成为DME的一线治疗药物，有研究发现DME不同水肿类型对抗VEGF治疗的反应性存在差异[5-7]，这说明不同类型DME发生的病理过程可能存在差异。Gungel等[5]通过FFA发现伴SRD的DME视网膜有更多的血管渗漏，而单纯CME则有更多的视网膜缺血表现。

我们研究发现高TC水平、高UA及高基线CMT与伴SRD的CME发生有关，而且基线CMT较高是伴SRD的CME发生的独立危险因素。这说明控制年龄、DME病程等因素后，伴SRD的CME较单纯CME在相同时间内有更多液体产生，即有更多的视网膜血管渗漏，导致较高的CMT形成。而TC和UA可能参与了血管渗漏的发生和发展。研究发现，肥胖、UA水平升高可导致血管内皮功能障碍[15]。黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，黄嘌呤氧化产生UA的过程能够将电子转移到分子氧产生超氧阴离子形成，产生过氧化亚硝酸盐损伤血管内皮[16]，血管内皮是构成BRB的主要结构，TC和UA可能通过上述途径促进视网膜血管渗漏的发生和发展，导致伴SRD的CME水肿类型的发生。我们的研究发现，单纯的CME水肿类型的发生与高pro-a水平、PDR、既往有PRP或黄斑光凝治疗史有关，pro-a、PDR和视网膜光凝史都可间接或直接地造成视网膜无灌注区的产生与增多，导致单纯CME的发生。

康柏西普是我国自主研发的新一代多靶点抗VEGF药物，在临床抗VEGF治疗中被广泛使用。我们研究发现，康柏西普治疗伴有SDR的CME较单纯CME有更好的疗效，既往研究[17-18]也发现，伴有SRD的DME接受抗VEGF治疗后有更好的水肿消退与视力提升效果，SRD可能是抗VEGF治疗预后良好的一个指标。

总之，UA和TC与SRD的发生有关，基线CMT较高是伴SRD的CME发生的独立危险因素；pro-a、PDR、既往PRP史和既往黄斑光凝史与单纯CME发生有关。伴SRD的CME接受抗VEGF治疗效果较单纯CME效果更好，SRD可能是DME抗VEGF治疗预后良好的指标。