自体造血干细胞移植治疗IgD型多发性骨髓瘤并发心源性休克1例

韦中玲，黄来全，蒋艺枝，周 蓉，余正芝，黄东平

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 血液内科，安徽 芜湖 241001)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞的恶性克隆性疾病。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植可明显延长多发性骨髓瘤患者的生存期[1-2]。包含大剂量环磷酰胺的化疗方案可能导致严重心肌损害。我科于2015年5月对1例λ 轻链IgD型MM患者进行自体外周血造血干细胞移植术治疗，在移植后第7天，患者出现急性心肌损害导致心源性休克，经积极抢救治疗，心肌损害完全恢复，平稳出院。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患者，男性，40岁。于2014年7月出现颈部、右肩部疼痛，伴右手活动障碍，后逐渐累及左肩、背部和腰部，在我科诊断为“活动性/有症状多发性骨髓瘤(λ 轻链IgD型，Ⅲ期A组)”，给予VTD方案[硼替佐米1.6 mg/(m2·d) d1、d8、d15，沙利度胺150 mg/d，地塞米松20 mg bid d1～4、d9～12]化疗1疗程后病情评估提示疾病进展，遂换用“VCD”方案[硼替佐米1.6 mg/(m2·d) d1、d8、d15、d22，环磷酰胺 0.3g/(m2·d) d1、d8、d15、d22，地塞米松 10～20 mg bid d1～4、d9～12]化疗。2疗程后评估病情达完全缓解(CR)。于2015年4月行自体造血干细胞动员和采集。2015年5月入我科行自体外周血造血干细胞移植术。移植前体格检查以及辅助检查均正常。

1.2 干细胞动员和采集 采用大剂量环磷酰胺(CTX)+重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方案[CTX 2 g/(m2·d) d1、d2，G-CSF150 μg/(m2·d) (化疗结束后第2天开始应用)]，采集到外周血造血干细胞：总的有核细胞(TNC)为5.25×108/kg，CD34+细胞为3.02×106/kg。

1.3 自体造血干细胞移植预处理方案 采用“BCV联合硼替佐米”方案：硼替佐咪1.0 mg/(m2·d)(-6 d、-3 d、+1 d、+4 d)，白消安0.8 mg/kg.q6 h×3 d(-7 d、-6 d、-5 d)；依托泊苷10 mg/(kg·d)(-4 d、-3 d)，环磷酰胺60 mg/(kg·d)×2 d(-3 d、-2 d)。

2 结果

2.1 心源性休克发生和治疗经过 在移植后第7天患者出现畏寒及轻度寒战，四肢厥冷，伴有心前区隐痛及腹痛，体温最高37.3℃，监测血压较基础血压偏低，为90/60 mmHg，心律波动在88～96次/分钟，动脉血氧饱和度96%；临床考虑移植后早期粒细胞缺乏伴感染可能，给予抗感染和白蛋白扩容治疗，但患者症状无缓解，且出现胸闷、呼吸困难及烦躁不安，伴腹部阵发性绞痛，心率增快至120次/分钟，呼吸20次/分钟，血压84/50 mmHg，动脉血氧饱和度为85%，给予多巴胺及阿拉明升压对症处理，并给予羟乙基淀粉扩容。在扩容过程中患者出现烦躁加重，呼吸困难；双肺满布对称性湿罗音及水泡音；心率为162次/分钟、律齐，可闻及奔马律。诊断急性肺水肿、心源性休克，立即停止扩容、限制输液量、利尿、糖皮质激素、强心、吗啡镇静治疗。约1 h后患者胸闷、呼吸困难好转，腹痛消失，四肢厥冷好转；心率降至107次/分钟、血压回升至122/83 mmHg、动脉血氧饱和度99%。次日起继续限制患者输液量；加用营养心肌、强心、吗啡镇静、利尿等治疗，患者心源性休克症状控制。

2.2 心脏相关辅助检查 移植后第5天出现B型脑钠肽(BNP)上升，移植后第7天(休克发生当天)，心肌酶谱和肌钙蛋白升高明显；休克发生次日BNP极度增高；休克发生后第4天，心肌酶谱复查恢复正常范围，休克发生后第17天，肌钙蛋白(cTnI)、BNP恢复正常范围(表1，图1)。休克发生第7天复查心脏彩超示：升主动脉轻度增宽，左房腔径正常高值，心包积液(微量)，左室充盈异常，左室收缩功能正常，射血分数65%。休克后第15天复查心脏彩超提示：左室充盈异常，左室收缩功能正常，少量心包积液。

图1 心肌指标动态变化

表1 预处理治疗前后心肌酶谱、肌钙蛋白、B型脑钠肽变化

预处理前移植后+5 d∗移植后+7 d移植后+8 d移植后+11 d移植后+12 d移植后+17 d移植后+18 dAST28669111788391724CK4725222408143655818CKMB1814867317131013LDH128174295243375311166151HBDH104151273232417293155130cTnI0015.6217.711.374.062.090.03BNP-102.09-1496.84-1951.62109452.48

AST:谷草转氨酶，正常值15～40 U/L；CK：肌酸激酶，正常值15～40 U/L；CKMB：肌酸激酶同工酶，正常值0～25 U/L；LDH：乳酸脱氢酶，正常值135～225 U/L；HBDH：α羟丁酸脱氢酶，正常值76～195 U/L；cTnI：肌钙蛋白，正常值0～0.03 μg/L；BNP：B型脑钠肽，正常值<100 ng/L；输干细胞当天为0 d，输干细胞第5天为+5 d。

2.3 随访 患者于2015年7月平稳出院，后一直门诊随访，未再发生心脏疾患。

3 讨论

在自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤时，环磷酰胺(CTX)常用来作为造血干细胞动员化疗药物及预处理化疗药物。研究发现，CTX可以出现严重的心肌损害[3]。常规剂量的CTX导致心肌损害少见，但大剂量CTX常常会导致急性心肌损害[4]。1971年,Santos等[5]首次报道了1 例骨髓移植患者，在接受总剂量为270 mg/kg 的CTX治疗后，出现难治性心力衰竭，心电图改变明显；尸检发现有出血性心肌坏死。以后陆续有大剂量CTX(≥120 mg/kg)治疗后引起心脏损害的报道。文献中，大多数患者由于严重心肌损害导致心力衰竭或心源性休克不可逆转。本例患者在整个疾病治疗中，使用的CTX累积剂量达289 mg/kg，特别是患者在干细胞动员和预处理化疗中使用的环磷酰胺的总剂量已达到240 mg/kg。除CTX以外，该患者在移植后早期在粒细胞严重缺乏的情况下出现畏寒、寒战，炎症指标上升，重症感染引起的中毒性心肌炎也可能导致此次的心肌损害。上述种种可能是导致此次心源性休克的主要原因。

目前，抗肿瘤药物引起的心肌损害并无特异的临床指标进行监测。心电图、心脏多普勒彩超、肌酸激酶及同工酶、肌钙蛋白、BNP是用来检测心肌损伤的常用指标。心脏多普勒彩超观察左室射血分数(LVEF)是评估心脏功能的常用指标，在接受大剂量CTX的病人中部分患者可出现暂时性LVEF下降，常在3～4周后恢复[13]；而报告急性起病的暴发型充血性心力衰竭(CHF)发生率高达19%[14]。心肌肌钙蛋白(cTnI)是目前诊断心肌损伤的特异性和敏感性最高的标记物。国外已有报道CTX输注后血清中cTnI水平增高[15]，且是检测CTX心脏毒性早期敏感的方法[16]。人类BNP是心脏功能衰竭非常敏感的诊断指标[17]，有数据表明BNP浓度与心脏衰竭程度相关。在化疗药物导致心肌损害时，BNP浓度增高与心肌舒张功能障碍有关[18]。该患者在心肌损害发生过程中同样出现了心肌酶谱、肌钙蛋白、BNP的升高，而在症状控制后，上述指标均逐渐恢复正常；说明在使用化疗药物治疗过程中，定时监测心肌相关指标可能预测心肌损害发生风险。

总之，化疗药物特别是大剂量CTX导致的心肌损害临床少见而严重，临床医师应提高对此类药物引起心肌损害的病理生理、临床表现的充分认识，用药前全面评估患者心功能以及药物的累积剂量。在用药过程中应密切监测心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白和BNP等指标的动态变化，对药物引起的心肌损害做到尽早发现、提前干预、及时处理，从而降低与治疗相关的病死率。