外周血有核红细胞计数与新生儿缺氧缺血性脑病相关性分析

张耀东，谭利娜，康文清，刘大鹏，王彩君，李朝辉，周炎娟，熊虹

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院新生儿科，河南 郑州450018)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指新生儿在围产期由于缺血缺氧而导致的脑部损伤性疾病，极易导致智力障碍、脑瘫甚至死亡[1]。对于其救治，目前主要提倡早期发现、早期治疗，可避免或减少神经系统后遗症产生。因此早期预测预后非常重要。目前尚无简便易行早期预测HIE预后的理想方法。有核红细胞(nucleated red blood cell，NRBC)作为幼红细胞，在新生儿外周血中仅少量存在。目前研究表明外周血NRBC的数量与新生儿窒息相关[2]。近年国内外有报道，窒息新生儿末梢血NRBC数量明显增高，且与窒息严重程度、HIE病情轻重有关[3]。但样本量均较小。本文采用Meta分析的方法评价NRBC与新生儿HIE的相关性，现将其结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 利用pubmed、万方数据、中国知网和重庆维普检索NRBC与新生儿HIE相关的所有相关文献。检索日期至2017年11月30日。中文检索关键词为“缺氧缺血性脑病”、“有核红细胞”、“新生儿”，英文关键词：hypoxic ischemic encephalopathy，nucleated red blood cell，infants，newborns。

1.2 文献纳入与排除标准 ⑴均符合儿童HIE的诊断及分度标准[4]；⑵NRBC的计数方法：采用瑞氏－姬姆萨染色后，计算每100个白细胞中见到NRBC的数量；⑶不符合纳入标准的研究均给予剔除。

1.3 文献筛选及质量评价 由两名专业人员按照检索策略、纳入和排除标准独立进行检索文献筛选，对于存在争议的文献则由两名专业人员进行讨论解决。文献中缺失的信息资料可通过联系引用文献的第一作者进行补充完善。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行合并分析，根据文献间的异质性检验结果选择相应的合并方法：若各文献间存在异质性(P≤0.05)，采用随机效应模型，无异质性(P＞0.05)，则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的一般特征 按照纳入、排除标准对检索到的所有文献进行仔细分析，结果共得到符合NRBC与新生儿HIE相关的文献7篇[5－11]、在中外文期刊公开发表，均为对照研究文献。

2.2 NRBC与新生儿HIE发病相关性 在NRBC与新生儿HIE相关文献的异质性检验结果提示差异存在统计学意义(P≤0.05)，则采用随机效应模型进行分析。结果提示纳入的5篇文献的合并OR值(95%CI)为 2.88(1.42～4.33)，Z 值为 3.87，P=0.0001，结果表明NRBC与新生儿HIE密切相关。见图1。

2.3 NRBC与不同程度HIE的相关分析

2.3.1 轻度与中度HIE NRBC比较 Meta分析结果显示合并 OR值(95%CI)为 1.12(0.24-2.00)，Z=2.49，P=0.01。提示轻度与中度HIE NRBC无显著差异。见图2。

2.3.2 轻度与重度HIE NRBC比较 Meta分析结果显示合并OR值(95%CI)为14.80(9.47-20.13)，Z=5.44，P<0.00001。提示轻度与重度HIE NRBC显著差异。见图3。

2.3.3 中度与重度HIE NRBC比较 Meta分析结果显示合并OR值(95%CI)为10.20(6.76-13.65)，Z=5.80，P<0.00001。提示中度与重度HIE NRBC显著差异。见图4。

2.4 敏感性分析 利用固定效应模型对NRBC与新生儿HIE发病相关文献再次进行合并分析，结果纳入文献的合并OR值（95%CI）为17.72（16.37～19.06)，Z 值为 25.85，P＜0.00001(见图 3）。 此结果与随机效应模型的结果一致，提示本文Meta合并分析结果比较可靠。

图1 NRBC与新生儿HIE发病相关性

图2 轻度与中度HIE NRBC比较

图3 轻度与重度HIE NRBC比较

图4 中度与重度HIE NRBC比较

3 讨论

围生期窒息是新生儿期的常见病，可对机体多器官得功能产生不同程度的影响及损害，可导致新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤，可存在儿童智力低下、癫痫发作及脑瘫等后遗症，因此早期判断新生儿时期脑损伤的程度并进行干预，是减少其后遗症的关键。

NRBC是一种未成熟的红细胞，正常成人外周血中不能见到，血液中NRBC多为晚幼红细胞，也可以是中幼红或者更幼稚细胞，如果成人血液中出现NRBC，多提示病理状态，但出生1周内的新生儿外周血中可见到少量的NRBC[12，13]。当机体在缺氧状态时的血氧、血红蛋白水平下降，可通过刺激机体内促红细胞生成素释放，导致体内的未成熟红细胞增多，从而改善机体缺氧状况[14]，因此NRBC比例升高是机体缺氧的标志物[15]。Hermansen[16]的研究结果提示围产期急、慢性窒息儿血液中NRBC计数＞10/100 WBC，另外Kovalak等[17]也研究发现，存在胎儿窘迫征象的患儿血NRBC计数达13/100 WBC。为了进一步明确NRBC与新生儿HIE的相关性关系，本文对纳入的所有相关文献进行Meta分析，结果提示合并OR值(95%CI)为 2.88(1.42～4.33)，Z 值为 3.87，P=0.0001，结果表明NRBC与新生儿HIE密切相关。NRBC与不同程度HIE的亚组分析结果也提示：轻度NRBC与重度、中度NRBC与重度相比较，差异均有显著性意义，但轻度NRBC与中度HIE相比，则无差异，因此说明NRBC的升高与新生儿HIE的程度密切相关。

围生期窒息新生儿NRBC增高可能与窒息缺氧刺激肾脏分泌促红细胞生成素增加，进而刺激骨髓和其他造血器官释放NRBC有关[18]，因而通过外周血NRBC检测可能起到监测新生儿HIE严重程度的作用[19]。但由于本研究纳入的文献数量相对有限，所获得结论可能具有一定的局限性，为了得到较全面、合理的研究结果，以后需开展大量的大样本的病例－对照研究，为外周血NRBC计数与新生儿HIE相关性提供较为可靠的理论基础。