抗呼吸道合胞病毒药物专利技术分析

马永涛，沈芳，张雄辉，王静平

(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津 300304)

呼吸道合胞病毒(简称RSV)属副粘病毒科肺炎属,是一种有胞膜的单股负链RNA病毒，主要是通过飞沫传播，其次污染的手指直接将病毒接种到鼻黏膜和眼黏膜也是重要传播途径[1-3]。RSV是婴幼儿呼吸道感染的主要致病因子，由其引发的肺炎和支气管炎是全世界主要公共健康威胁之一[4]。

本文以抗呼吸道合胞病毒(相关IPC分类号为A61P31/14)为检索主题，在国家知识产权局S 系统中的DWPI 数据库中进行检索和统计分析，检索截至日期为2018年12月。对国内外相关专利申请态势、技术来源国、技术目标国、重点申请人等进行分析概述，为国内抗呼吸道合胞病毒药物研究企业或单位提供一定的技术或信息支持。

1 呼吸道合胞病毒研究概述

呼吸道合胞病毒是世界范围的引起婴幼儿毛细支气管炎和肺炎的常见病原，几乎所有儿童2岁时都经历过1次或多次感染，感染的高峰年龄为 2个月至8个月。是婴儿、小龄儿童下呼吸道感染的首要原因，也是年幼儿童因呼吸道疾病住院的首要原因，而且多项研究还表明，婴儿严重感染是以后发生哮喘的高危因素，其严重性远远超出其他微生物病原[1,6-7]。在婴幼儿住院病例中，有40%～50%的毛细支气管炎和25%的肺炎是RSV感染所致，超过 90%的儿童在2岁以前感染过RSV[2,5]。

临床上用于防治RSV感染的药物主要有：RSV的F蛋白人源化单克隆抗体和利巴韦林，前者仅被批准用于发生吸入性抽搐的RSV严重感染的高风险婴儿；后者在1986年被批准以气雾剂给药形式用于严重RSV感染的婴幼儿，但这2类药物因其疗效给药形式的安全性易用性等问题限制了在临床上的广泛应用[4,8]。目前全球尚无安全有效的预防性疫苗或特效的抗病毒药物[9]，毫无疑问，防治RSV感染的药物存在巨大的药物市场。

呼吸道合胞病毒(RSV)属副粘病毒科肺炎属，是一种有胞膜的单股负链RN病毒，有大约15 000个氨基酸，有 1个血清型可分为 A 、B 两个亚型。RSV 感染的发病机制与诸多因素有关。RSV病毒体由包含与核蛋白(N)、磷蛋白(P)和大聚合酶蛋白(L)结合的病毒RNA的内部核衣壳组成。核衣壳由基质蛋白(M)包围且由合并有病毒融合(F)蛋白和附着(G)蛋白以及小疏水性蛋白(SH)的脂质双层囊封。病毒基因组还编码抑制I型干扰素活性的两种非结构蛋白(NS1和NS2)以及M-2蛋白。

本文通过对抗呼吸道合胞病毒药物专利技术进行梳理，展现并对比了相关主题的技术发展情况、专利申请态势、技术分布等。

2 抗呼吸道合胞病毒药物专利技术研究进展

全球关于抗呼吸道合胞病毒的药物研究主题主要分为抗病毒药物、疫苗、免疫调节剂、中药等(如图1所示)，对全球各技术主题的专利申请情况进行统计发现，技术研究的热点主要集中在抗病毒药物和疫苗方向，其中抗病毒药物专利申请量占总申请量的30%；疫苗专利申请数量占总申请量的38%，在各技术主题申请数量上排名第一，技术研究热度最高。

图1 全球抗RSV药物技术专利申请量占比

然而，通过对比国内外关于抗RSV药物专利技术主题分布情况可知，中国在抗病毒药、疫苗以及免疫调节剂方向上，技术占比均相对较低，而在中药制剂方面较为突出，占据全球总申请量的80%(见图2)，主要原因在于中药研究门槛相对较低，技术投入以及研发风险较小，同时，我国中药原材料丰富，有一定的古方、秘方基础，对药味搭配也具有较为深厚的积淀。

2.1 抗病毒药物

2.2.1 利巴韦林 利巴韦林结构式如图3所示，属于合成核苷类药物，对许多DNA和RNA病毒都具有抑制作用，是公认对RSV有一定疗效的广谱抗病毒药物，但由于具有较强的致畸作用，被禁止用于孕妇和备孕妇女，该药在体内消除很慢，停药后4周尚不能从体内完全清除。目前，其研究主要集中在药物联用(WO2017085692、CN104587465)、剂型开发(CN107823147)、制备工艺改进(CN105483189)等。

图2 国内外抗RSV药物专利技术主题分布

图3 利巴韦林结构式

2.2.2 干扰素 干扰素为人体在外源性或内源性诱因作用下产生的一种有广谱抗病毒活性的低分子糖蛋白，通过抑制病毒进入细胞，抑制病毒蛋白的翻译及病毒颗粒的装配，激活巨噬细胞及自然杀伤细胞，增加细胞因子的产生和调节免疫球蛋白的合成，从而发挥抗病毒的生物学功能。目前其研究热点主要集中在联合用药，其中复旦大学在专利CN103169970中将干扰素与利巴韦林进行联用，制备药物组合物；北京三元基因工程有限公司分别在专利CN102416168、CN103690934中将干扰素与氨溴索、布地奈德组合，制成雾化吸入剂；IBC药品公司在专利WO2013112801中将干扰素与抗体进行复合。

2.2 疫苗 抗呼吸道合胞病毒疫苗主要包括亚单位疫苗、减毒活疫苗和DNA疫苗，目前研究热点主要在于对疫苗进行优化改进或制成多价联合疫苗，如扬森疫苗与预防公司在专利WO2017174564中将编码融合前RSV F蛋白用于针对呼吸道合胞病毒的疫苗；美国摩登纳特斯有限公司在专利WO2017070622中将RSV抗原性多肽或其免疫原性片段用于RSV疫苗；武汉博沃生物在专利CN108619507中公开了呼吸道合胞病毒-流脑联合疫苗。

2.3 免疫调节剂 免疫调节剂主要包括丙种球蛋白和呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)，其中丙种球蛋白可活化TH1细胞，促进IL-2的产生，纠正TH2优势免疫应答，抑制炎症细胞趋化和阻断其激活。呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV- IGIV)是一种含高浓度的特异性抗RSV的保护性中和抗体，可用于高危儿预防。静脉注射能明显减少RSV排毒,并明显提高患儿的血氧饱和度，有一定的治疗作用[2]。斯坦福大学在专利WO2017123556中公开了一种包含嵌合蛋白的免疫调节系统，美国IBC公司在专利CN103242451中公开了一种基于免疫球蛋白的多价生物活性装配体。

2.4 中药制剂 呼吸道合胞病毒感染肺炎的中药治疗思路主要体现在清热解毒、清肺化痰、 止咳平喘、 活血化瘀、益气解毒等。目前抗呼吸道合胞病毒中药制剂主要包括单味药、复方制剂和中西药结合药剂，其中中国药科大学在专利CN107595906中公开了常春藤皂苷元及其糖苷在制备抗病毒的药物中的应用；山东中医药大学在专利CN107737201中公开了三叶青在制备抗RSV的药物中的应用；山东润华药业有限公司在专利CN106138792种公开了一种具有抗呼吸道合胞病毒活性的由金银花、蒲公英、大青叶、板蓝根、赤芍、柴胡、秦艽、荆芥、淡竹叶组成中药复方提取物，其主要成分为黄酮；吉林百年汉克制药在专利CN108578638中公开了一种由利巴韦林与中药提取物复合的注射液。

3 抗呼吸道合胞病毒药物专利技术分析

3.1 国内外抗RSV药物专利申请态势 抗呼吸道合胞病毒(RSV)药物的研发在国外起步较早，技术发展始于1992年，至1997年，一直处于萌芽阶段；1998年逐渐上涨，2000年以后，抗RSV药物进入蓬勃发展时期，至2017年，全球年专利申请量达到顶峰，达到80件以上。与国外相比，我国在抗RSV药物的研发起步相对较晚，2004年开始在该领域探索，一直到2009年，年专利申请量一直处于5件以下，2010年之后，对该药物的研发才开始逐渐繁荣起来，并一直保持迅速增长的态势，至2017年，年专利申请量达到29件(见图4)。由于专利申请公开的延后性，预计2018年国内申请量还会保持继续上涨。

图4 国内外抗RSV药物专利申请趋势

3.2 全球抗RSV药物专利申请类型 国内外抗RSV药物专利申请大多为PCT国际申请(如图5)，占总申请量的将近80%，由此说明该药物的研究价值非常突出。而通过对其中的国际申请部分进行分析发现，绝大部分申请来自美国，可见美国在该药物的研发方面处于绝对领先的地位，这一点主要归因于美国众多的医药龙头企业，技术优势明显。

图5 国内外抗RSV药物专利申请类型

3.3 全球抗RSV药物专利技术来源 以专利申请的优先权统计技术来源的国家、地区和区域性组织，在DWPI数据库中检索到的抗RSV药物的全球专利申请共涉及20个国家、地区以及区域性组织。通过申请量排名分析，结果如图6所示，全球技术分布较为集中，其中美国、中国、欧洲为技术来源的前三位，而美国技术优势尤为明显，我国虽仅次其后，但还相差甚远。

图6 抗RSV药物专利技术来源国分布

3.4 全球抗RSV药物专利技术目标 以专利申请的公开号统计技术布局的目标国家、地区和区域性组织，在DWPI数据库中检索到的抗RSV药物的全球专利申请共涉及36个国家、地区以及区域性组织。通过申请量排名分析，结果如图7所示，美国、欧洲、中国、日本、澳大利亚是技术投入的热点，分别位于专利技术布局目标国家或地区的前五位，众所周知，技术投向的热度表现出该国家或地区的市场潜力，越是有大量的专利申请集中在某一国家，越是说明该药物在该国家旺盛的发展需求以及市场价值，由此可见，我国抗RSV药物的市场潜力巨大，成为众多药企争相进行专利布局的重点。

图7 抗RSV药物专利技术目标国(前15位)分布

3.5 全球抗RSV药物重点申请人 根据全球抗RSV药物重点专利申请人排名情况所示(见图8)，该药物的专利技术主要掌握在一些国际制药巨头的手中，如阿斯利康、强生、葛兰素史克、诺华、吉利德等，其中阿斯利康以61件专利稳居榜首，遥遥领先于其他药企，其专利申请的走向以及布局值得重点关注。而国内对于抗RSV药物的研究则主要集中在高校和研究所，企业涉入较少，整体技术分布较为分散。

图8 全球抗RSV药物重点专利申请人排名

4 结语

本文对全球抗呼吸道合胞病毒药物专利技术进行分解梳理，抗病毒药物以利巴韦林和干扰素为代表，单一的活性药物由于毒副作用或药效问题难以满足成药需求，目前的研究热点主要集中在药物联用和剂型改进。对于疫苗的研究，也主要偏向于多价联合疫苗，相关技术主要由国外大型医药企业控制，近年来国内研究热度也逐渐提高，在还没有治疗呼吸道合胞病毒感染的特效药物上市的情况下，开发具有较好预防作用的疫苗前景广阔。另外，基于西药在该病治疗中的困境，中药由于研发风险小、毒副作用低、原料丰富，且目前我国在中药领域具有显著的专利技术优势，中药复方治疗或中西药结合疗法，降低副作用，提高疗效具有重要意义。

结合抗呼吸道合胞病毒药物相关专利申请态势、技术来源国、技术目标国、重点申请人等进行简要的分析和概述，通过以上分析可知，发达国家研发起点较早，技术积累较为雄厚，其中尤以美国处于绝对领先地位，掌握了抗呼吸道合胞病毒药物绝大部分的专利技术。并形成了以阿斯利康、强生等国际医药巨头为代表的主要研发攻坚主体，技术分布较为集中，并面向全球化市场进行全方位有效的专利布局，形成坚实的技术壁垒，为企业日后产品输出提供有力的保障。

对比国内研究现状，发展相对滞后，专利申请主要集中在国内，海外专利布局意识较为淡薄。由于领域技术门槛较高，研发投入要求多，研发风险较大，国内创新主体主要为高校和研究所，企业申请量较低，就国内当下发展现状而言，企

业可以逐步加强与科研院校的合作水平，积极构建产学研相结合的抗呼吸道合胞病毒药物研发平台，将科研院校成果产业化，同时促进企业技术水平的提高。

希望借此文为抗呼吸道合胞病毒药物领域的科研工作者提供更全面的专利现状信息，为未来抗RSV药物的研究和开发提供一些帮助。