苏州地区孕13～20周甲状腺功能参考范围的建立和甲状腺功能的调查

从相国 李淑湘 沈 琼 陈 蕾

血清中99%以上的三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)与特异的血浆蛋白结合存在[1-2]。妊娠期妇女体内激素变化较大，肝脏在雌激素的作用下合成甲状腺素结合球蛋白(TBG)的能力增强；血清人绒毛膜促性腺素(hCG)刺激T4分泌增多，负反馈抑制促甲状腺激素(TSH)的分泌[3]。鉴于妊娠期甲状腺激素的变化较大，只有建立妊娠特异的甲状腺功能正常值参考范围，才能正确评估妊娠期妇女的甲状腺功能状态。2018年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第二版)》[4]亦建议建立本地区妊娠期妇女TSH的参考范围。本研究拟建立适用于本地区的妊娠月份特异性的甲状腺功能正常值的参考范围；同时，通过筛查妊娠期妇女的甲状腺功能，初步探讨妊娠期甲状腺疾病的患病率，为妊娠期甲状腺疾病的及早发现、诊断和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2014年1月—2015年12月至南京医科大学附属苏州医院门诊进行初次产前检查的妊娠妇女14 449例，年龄18～44岁，孕周为13～20周，既往身体健康且近1年长期居住于苏州。其中，2014年6 238例，2015年8 211例。

1.2 检测项目与方法 14 449例妊娠妇女孕13～20周间行甲状腺功能筛查，抽取空腹静脉血3 mL(无抗凝剂)，离心后分离血清，用雅培I2000全自动化学发光分析仪，以化学发光法测定TSH、血清游离甲状腺素(FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。

1.3 确定妊娠孕周特异的甲状腺功能参考范围 美国国家临床生化学会(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)推荐的妊娠期标准人群建立标准[4]：①妊娠妇女样本量至少120例；②排除TPOAb阳性者(免疫化学发光等敏感测定方法)；③排除有甲状腺疾病既往史和家族史者；④排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑤排除服用药物者(雌激素类除外)。入组妊娠妇女中共12 753例符合此标准，从中随机抽取2 000例作为本研究的标准人群。以标准人群的第2.5和第97.5百分位数作为TSH和FT4参考范围的低值和高值，建立孕13～20周特异的甲状腺功能正常值的参考范围。

1.4 诊断标准 以上述建立的妊娠孕周特异的甲状腺功能正常值的参考范围判定全部入选妊娠妇女的甲状腺功能。以TSH<参考范围低值(即TSH<第2.5百分位数)，FT4>参考范围高值(即FT4>第97.5百分位数)，诊断为甲状腺功能亢进(简称甲亢)；以TSH<参考范围低值(即TSH<第2.5百分位数)，FT4在参考范围内(即第2.5百分位数≤FT4≤第97.5百分位数)，诊断为亚临床甲亢；以TSH>参考范围高值(即TSH>第97.5百分位数)，FT4<参考范围低值(即FT4<第2.5百分位数)，诊断为甲状腺功能减低(简称甲减)；以TSH>参考范围高值(即TSH>第97.5百分位)，FT4在参考范围内(即第2.5百分位≤FT4≤第97.5百分位)，诊断为亚临床甲减；以TSH在参考范围内(即第2.5百分位≤TSH≤第97.5百分位)，FT4<参考范围低值(即FT4<第2.5百分位)，诊断为低甲状腺素血症。以TPOAb>10 mU/L为阳性。

2 结 果

2.1 孕13～20周妊娠特异性血清TSH、FT4的中位数及其95%参考范围的变化 2 000例妊娠标准人群的平均年龄为(27.2±3.9)岁，孕13～20周的妊娠妇女分别为190、210、300、650、315、200、84、51例。孕13～20周TSH中位数分别为1.08(0.09，2.98)、1.12(0.05，3.29)、1.14(0.21，3.80)、1.23(0.04，3.88)、1.20(0.30，4.48)、1.29(0.52，3.34)、1.27(0.57，3.57)、1.46(0.35，3.55) mU/L，总体呈上升的趋势；孕13～20周FT4中位数分别为15.51(11.31，20.69)、15.11(10.42，20.70)、15.60(10.60，18.69)、15.50(11.60，20.02)、14.31(10.00，17.00)、14.40(11.10，16.90)、13.70(9.83，18.0)、13.46(9.15，18.85) pmol/L，总体呈下降的趋势。

2.2 孕13～20周孕周特异的甲状腺功能正常值参考范围 以标准人群的第2.5和第97.5百分位数为正常值参考范围，得到孕13～20周孕周特异的甲状腺功能正常值参考范围：TSH 为0.07～3.62 mU/L，FT4为11.47～18.57 pmol/L。

2.3 妊娠期甲状期腺功能异常的总检出率和TPOAb的总阳性率 入组14 449例妊娠妇女以上述正常值参考范围为标准，共检出甲状腺功能异常1 109例(7.67%)；其中2014年439例，检出率为7.04%(439/6 238),2015年882例，检出率为10.74%(882/8 211)。2014年和2015年的甲状腺疾病检出率的差异有统计学意义(χ2=6.301，P=0.012)。各种甲状腺功能异常的检出情况见表1。

表1 各种妊娠期甲状腺功能异常检出情况 [n(%)]

2.4 TPOAb的阳性率 14 449例妊娠妇女中共检出TPOAb阳性1 553例(10.75%)。在2014年的6 238例中，共检出TPOAb阳性671例(10.76%)；其中，伴甲状腺功能异常121例(1.94%)，甲状腺功能正常550例(8.82%)。在2015年的8 211例中，共检出TPOAb阳性882例(10.74%)；其中，伴甲状腺功能异常147例(1.79%)，甲状腺功能正常735例(8.95%)。

3 讨 论

3.1 妊娠期甲状腺疾病的分类 妊娠期是人体内激素发生变化的一个重要时期，hCG可刺激机体产生T4和T3[1]，并负反馈抑制TSH的分泌。母体内hCG水平在受精后就快速增高直至孕期的第8周，然后缓慢降低至孕18～20周，之后保持稳定。因此，TSH一般在孕8～10周最低，12周后逐渐开始上升。我院对妊娠期甲状腺疾病的筛查在孕13～20周进行，本研究结果显示，TSH在孕13～20周呈缓慢上升趋势。妊娠期甲状腺疾病主要包括甲状腺功能异常和甲状腺抗体阳性。研究[6-8]显示，妊娠期甲状腺功能异常可导致流产、早产、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、低体重儿、妊娠期高血压等不良的妊娠结局，对子代的发育产生影响。也有研究[9-10]结果显示，TPOAb阳性与流产的早产密切相关，同样可能影响后代的智力[11]。因此，关于妊娠期甲状腺疾病的研究、诊断和治疗，仍然是内分泌科、妇产科关注的热点问题之一。

3.2 妊娠期特异的甲状腺功能参考范围的建立 南京医科大学附属苏州医院自2011年起将甲状腺功能筛查列为门诊产前检查的常规项目，由于妊娠期甲状腺功能发生生理性变化，以非妊娠妇女的诊断标准评估妊娠妇女的甲状腺功能是不恰当的，可导致对妊娠期甲状腺疾病的误诊。因此，各地区的医院可建立本院自身的妊娠特异甲状腺指标参考范围，以便准确评估妊娠期妇女的甲状腺功能。采用同一种检测方法，使用不同公司的试剂，也会导致测定值存在较大差异[12]，目前主流的试剂盒分别来自美国DPC公司Immulite 1000、雅培公司的Abbott Architect I2000(简称雅培试剂)、罗氏公司的Roche Cobas Elecsys 600、拜耳公司的Bayer ADVIA Centaur analyzer，本研究使用了雅培试剂。本研究筛查在我院门诊进行初次产前检查且近1年长居苏州的妊娠妇女，从中随机选择2 000例作为标准人群，获得的孕13～20周血清TSH参考值范围为0.07～3.62 mU/L，FT4参考值范围为11.47～18.57 pmol/L，TSH上限为3.62 mU/L，与国内同一试剂盒的的检测结果相近[13]。来自全球相关研究[4,14]发现，如果采用雅培试剂检测妊娠早期血清TSH，并以2.5 mU/L为参考范围上限的切点值会显著增高妊娠期临床和亚临床甲减的误诊率，进而可能导致过度治疗。因此，建立本院自身的妊娠期特异甲状腺指标正常值参考范围，更便于准确评估妊娠期妇女的甲状腺功能。

3.3 甲状腺功能异常的患病情况 虽然多项研究关于妊娠期甲状腺疾病患病率的报道不一，但绝大多数仍提示甲状腺功能减退在妊娠期较为常见，尤以亚临床甲减多见[15]。本研究筛查14 449例，甲状腺功能异常的总检出率为7.67%；其中，以亚临床甲减最为常见(3.14%)，其次为低甲状腺素血症，而亚临床甲亢、甲亢、甲减的检出率较低。

本研究中亚临床甲减、甲减、低甲状腺素血症的患病率与分别国内外研究[16-20]报道的患病率2%～4%、0.3%～0.5%、1.11%基本一致；其中，甲亢的患病率为1.32%，明显高于研究[21]报道的0.5%，这可能与选择的背景人群、碘摄入量、样本量大小、甲状腺功能检测所用试剂、检测方法等的差异有关。TPOAb阳性率(10.75%)与研究[22]报道的基本符合。

本研究结果显示，2014年和2015年比较，发现我院妊娠期甲状腺疾病患病率可能有上升趋势，具体仍需在以后的研究中结合近几年的患病率情况进一步分析，同时提醒临床医师对妊娠期甲状腺疾病需要引起足够重视。

3.4 本研究的不足与展望 本研究是对孕13～20周的妊娠妇女甲状腺功能的横断面调查，故缺乏妊娠其他时期的数据，无法完整地研究妊娠期甲状腺激素的变化规律；未检测入选者的尿碘水平，故无法了解本地区妊娠期妇女的碘营养状态对妊娠期甲状腺功能异常和TPOAb阳性的影响，但苏州疾病控制中心公布的碘营养水平大数据显示苏州属于碘适量地区；此外，本研究仅对妊娠期甲状腺功能参考范围作出建议，无妊娠结局的数据。设想今后进一步长期随访，研究讨论妊娠孕周特异的甲状腺功能参考范围对妊娠结局的影响。