白蛋白-胆红素(ALBI)评分与自身免疫性肝炎复发的相关性

陈帅帅 颜海希 杜菊萍 应海健 张 莹 李 俊

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种常见的自身免疫性肝病，是由慢性免疫介导的炎性疾病，AIH的病程通常是侵袭性的，易导致肝硬化，但其病因尚未清晰[1, 2]。AIH的临床表现为转氨酶升高、自身抗体和免疫球蛋白G水平升高、界面肝炎等[3]。临床诊断、疾病史、实验室和血清学标志物及肝活检的结果常认为与AIH的发病相关，AIH临床表型的多样性使其诊断和疾病监测变得复杂[4,5]。

AIH患者可能具有非典型的组织学特征并缺乏常规和有效的血清学标志物，预后对于控制AIH患者具有重要意义[6]。尽管一些自身抗体与AIH的疾病活动有关，但对AIH的预测仍不令人满意[7]。实验室诊断有助于预测AIH患者的预后，血清白蛋白和胆红素是两个与肝功能密切相关的实验室指标，胆红素被报道具有有效的抗炎和抗氧化作用[8]。最近的研究表明，血清白蛋白作为抗氧化剂在宿主防御机制中起重要作用[9]。最近，Johnson等[10]报道了一种新的基于血清白蛋白和总胆红素的评分(ALBI评分)，用于评估肝功能障碍的严重程度。据报道，ALBI评分与慢性肝病、肝细胞癌和原发性胆汁性肝硬化等密切相关[10～12]。然而，尚未有关于ALBI评分与AIH的相关性的研究。

本研究旨在阐明ALBI评分与AIH的临床病理和实验室特征的相关性，笔者还发现高ALBI评分可作为预测AIH复发的标志物。

对象与方法

1.一般资料：回顾性分析笔者医院2011年1月～2016年12月收治的61例AIH患者的临床资料。所有AIH患者均经病理组织学确诊，诊断前未接受任何治疗。AIH的诊断和分类根据国际AIH组(IAIHG)修订的简化标准[13]。本研究纳入符合标准的61例患者，其中男性9例，女性52例；患者中位年龄53岁。纳入同期健康对照组103例，中位年龄55(46.0～62.0)岁。简化的AIH诊断评分系统分为4个部分：包括自身抗体、血清IgG水平、肝组织学和排除病毒性肝炎。各组最高分为2分，共8分。6分为“可能”AIH；评分≥7分者可诊断为AIH[14]。AIH的排除标准如下：患有其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮；伴有终末期肾衰竭、肝硬化及肝炎等；癌症患者；有血液系统疾病等。本研究得到了笔者医院医学伦理学委员会的批准。

2.实验室指标和评分：收集所有患者初次治疗前的实验室指标，包括血常规、血凝、自身抗体、血清免疫球蛋白、白蛋白、胆红素等。复发定义为血清ALT水平高于正常上限的2倍以上，症状好转和没有复发的患者被定义为缓解[15]。Child-Pugh评分已广泛应用于评估肝功能严重程度，是评估肝功能储备定量评估的标准。Child-Pugh分类依据血清总胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间、腹腔积液和肝性脑病的严重程度定义的。ALBI评分=-0.085×(白蛋白g/L)+0.66×Lg[总胆红素(μmol/L)][10]。

3.统计学方法：两组间的比较采用MannWhitneyU检验，连续变量以中位数(四分位间距)[M(IQR)]表示，分类数据利用χ2检验分析，以频率和百分数(%)表示。根据ALBI评分的中位数将AIH患者分为两组。Spearman相关试验评估ALBI评分与其他实验室指标之间的关系。采用COX比例风险分析预测AIH患者复发的独立危险因素。通过ROC曲线评估ALBI评分在AIH复发中的预测价值，以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据用SPSS 19.0 (Inc., Chicago, IL, USA)统计学软件进行分析，图形用GraphPad Prism 5.0 (Software Inc., San Diego, CA, USA)软件绘制。

结 果

1.一般情况：本研究共纳入61例AIH患者和103例健康对照者，实验室特征见表1。AIH患者和健康对照组的中位年龄分别为53.0 (47.0～61.5)和55(46.0～62.0)岁。大多数AIH患者为女性(n=52，85.2%)。在AIH患者中，ALBI评分的为-2.15(-2.51～-1.69)，显著高于健康组-3.24(-3.36～-3.07)(P=0.000，表1，图1)。总胆红素的中位值为24.9(15.2～72.8)μmol/L，显著高于健康组11.3(9.0～14.2)μmol/L。而AIH患者血清白蛋白水平低于健康对照组36.5 (33.6～40.0)g/L vs 46.3 (44.4～47.9)g/L，P=0.000，差异有统计学意义。

表1 AIH患者和健康对照组的实验室指标[M(IQR),n(%)]

IQR.四分位间距；BMI.体重指数；IgG.免疫球蛋白G；ALT.丙氨酸转氨酶；AST.天冬氨酸转氨酶；ASMA.抗平滑肌抗体；ANA.抗核抗体

图1 AIH和健康对照组中的ALBI评分，AIH患者中的ALBI评分高于健康对照组

2.AIH患者ALBI评分与实验室指标的相关性：根据ALBI评分的中位数确定截断值为-2.15，将AIH患者分为两组，两组间年龄、性别比较差异无统计学意义(表2)。ALBI>-2.15组患者比ALBI<-2.15的患者具有高水平的血小板(P=0.000)、IgG(P=0.017)、总胆红素(P=0.000)、AST(P=0.006)和Child-Pugh评分(P=0.000)。Spearman相关分析显示，ALBI评分与Child-Pugh评分(r=0.844，P=0.000)，IgG(r=0.469，P=0.000)，ALT(r=0.291，P=0.023)和AST(r=0.463，P=0.000)均呈正相关(图2)。

3.复发与缓解的AIH患者ALBI评分的比较：根据患者的预后情况，将AIH患者分为复发组(n=26)和缓解组(n=35)。临床和实验室特性见表3。结果显示，与缓解组比较，复发组患者IgG、凝血酶原时间、总胆红素、AST、ALBI评分和Child-Pugh评分均升高，而复发组的白蛋白和血小板水平较缓解组低。

4.ALBI评分升高是AIH患者复发的预测指标：单因素COX分析显示，高Child-Pugh评分和高ALBI评分是AIH患者复发的独立危险因素。多因素COX回归分析发现ALBI评分与AIH的复发相关(OR=4.413，95% CI:1.121～17.378，P=0.034,表4)。此外，通过ROC曲线来评估ALBI评分预测复发的价值(图3)，结果显示ALBI评分的曲线下面积AUC为0.767(0.644～0.890)，高于Child-Pugh评分(AUC=0.702，95% CI:0.565～0.839)，总胆红素(AUC=0.686，95% CI：0.552～0.819)和白蛋白(AUC=0.729，95% CI：0.602～0.856)。

表2 ALBI评分与AIH患者实验室指标的相关性[M(IQR),n(%)]

图2 ALBI评分与Child-Pugh评分、IgG、ALT、AST的相关性

表3 AIH复发组和缓解组实验室指标的比较[M(IQR),n(%)]

图3 ALBI评分、Child-Pugh评分、总胆红素和白蛋白在AIH患者复发中的ROC曲线

讨 论

自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因尚不清楚的进展性肝病。以高丙种球蛋白血症、自身抗体和界面肝炎为特征[16]。由于缺乏敏感度和特异性的诊断标志物以及其临床、实验室和组织学特征的异质性，导致AIH诊断的困难性。血清白蛋白和总胆红素水平是常见的与肝功能相关的临床实验室参数[17]。以白蛋白和胆红素为基础的ALBI评分最早被定义为评估肝癌严重程度的生物标志物[10]。Chen等[18]研究发现ALBI评分在急性肝衰竭(AoCLF)患者中显著升高，且对AoCLF的3个月病死率有显著的预测价值。此外，Chan等[11]研究显示，ALBI评分升高是原发性胆汁性肝硬化患者的独立预后因素。

本研究回顾性分析了ALBI评分对61例AIH患者的预后价值，结果与先前的研究一致，ALBI评分在AIH患者中显著升高，且ALBI评分越高的患者，其IgG、总胆红素和Child-Pugh评分越高，这些均与AIH疾病严重程度相关[19]。此外，ALBI评分与Child-Pugh评分、IgG、ALT、AST呈正相关。这些结果表明ALBI评分的升高可能反映AIH的存在，可能是预测AIH疾病的一个较方便的实验室指标。

复发的AIH患者比缓解的患者具有更大的可能性进展为肝硬化和肝衰竭[15]。预防复发是提高AIH预后的重要因素，而复发的危险因素仍不清楚[20]。AIH复发组中ALBI评分高于缓解组，笔者的结果提示ALBI评分可能是AIH复发的独立预测因子。Child-Pugh评分作为评估肝功能的严重程度和肝脏疾病风险的常用指标[21, 22]。笔者将ALBI评分与Child-Pugh评分进行比较，以评估ALBI评分在AIH预后中的作用价值。Child-Pugh评分需要5个参数，其中肝性脑病和腹水可以是高度主观的，而ALBI评分仅需要血清白蛋白和胆红素这两个实验室指标。本研究单因素分析显示，ALBI评分和Child-Pugh是AIH复发的预测因子，而ALBI评分对AIH的判别能力优于Child-Pugh评分。Hiraoka等[23]研究提示ALBI分级对肝癌患者肝功能的评估优于Child-Pugh评分。本研究还用ROC曲线评价了ALBI评分在预测AIH复发中的价值，结果显示ALBI评分的AUC高于Child-Pugh评分、白蛋白和总胆红素。

而ALBI评分预测AIH患者复发的潜在机制尚不清楚。多项研究证实ALBI评分可反映肝功能损害程度和肝功能不全。已有研究表明，高水平的胆红素与AIH患者的疾病严重程度相关[24]。此外，白蛋白水平降低表明肝功能紊乱，因为它是由肝脏产生的。研究发现，与健康对照组比较，AIH患者血清胆红素升高和血清白蛋白水平降低是ALBI评分升高的主要原因。此外，复发患者与缓解患者比较，胆红素升高、白蛋白低。因此，结合胆红素和白蛋白的ALBI评分可能是预测AIH患者肝功能严重程度的重要指标。

然而，本研究具有一些局限性，这项研究是一个回顾性的单中心研究，纳入的AIH患者数量较少。因此，这一发现需要通过对AIH患者进行更大规模的前瞻性验证研究来证实。此外，ALBI评分在AIH中的作用机制需要进一步研究。

综上所述，本研究结果显示AIH患者中ALBI评分显著显升高。ALBI评分是预测AIH复发的有效指标，ALBI评分是AIH的一个危险因素，其预后价值高于Child-Pugh评分。由于白蛋白和胆红素是简单和常规可用的，ALBI评分可作为AIH患者复发的一种简便的预后评估工具。