依西美坦治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者的临床疗效

郭晨明，耿贝贝，贾尔肯阿依·阿不都拉依，迪丽米娜·伊拉木，郭丽英

(新疆医科大学第一附属医院乳腺外科，乌鲁木齐 830054)

当前，乳腺癌已成为危害女性生命健康的常见恶性肿瘤之一，针对该病的防治作为临床重要的研究课题得到众多学者的关注。对于Luminal A型乳腺癌高龄患者，年迈、体弱，往往伴随着不同程度的基础性疾病，如心脑血管疾病、糖尿病等，难以耐受化疗和手术治疗。对于高龄乳腺癌患者治疗最重要的目的是选择全身反应小，损伤轻的方案。Luminal A型乳腺癌的侵袭性较低，分化性较好，疾病进展缓解，且对内分泌治疗敏感[1]。此外，乳腺癌作为激素依赖性肿瘤这一观点得到国内外研究学者的认可，其生长、发育和细胞的增殖均受到孕激素和雌激素的影响，这为内分泌治疗乳腺癌提供了理论支持，内分泌治疗能抑制肿瘤细胞的生长，进而达到杀死肿瘤细胞的目的，尤其对于治疗Luminal A型乳腺癌的疗效可能更显著。同时，有研究指出，Luminal A型乳腺癌为惰性乳腺癌，对化疗敏感性差于内分泌治疗，以化疗作为首选治疗方法存在过度治疗的嫌疑[2]。另有研究报道，对于Luminal A型乳腺癌患者不宜进行积极化疗，在内分泌治疗的基础上进行化疗使患者获益较少[3]。Luminal A型乳腺癌高龄患者的治疗原则为提高生活质量，延长寿命，减轻痛苦，而内分泌治疗这一安全、有效的治疗方法得到临床学者的重视[3-4]。本研究旨在分析Luminal A型乳腺癌高龄患者的内分泌治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年5月至2016年5月新疆医科大学第一附属医院收治的73例Luminal A型乳腺癌高龄患者为研究对象。纳入标准：所有患者均经粗空芯针穿刺活检病理确诊，免疫组织化学法检测雌激素受体、孕激素受体为阳性。排除标准：导管、小叶原位癌，双侧乳腺癌和第二原发癌患者。上述患者根据治疗方法不同分为对照组和观察组。对照组35例，年龄77～86岁，平均(82±5)岁；病理类型：浸润性导管癌23例、浸润性小叶癌12例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期19例、ⅢB期14例；位置：左侧18例、右侧17例；合并高血压18例、糖尿病15例、冠心病8例、慢性支气管炎3例。观察组38例，年龄78～85岁，平均(81±10)岁；病理类型：浸润性导管癌24例、浸润性小叶癌14例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期23例、ⅢB期15例；合并高血压20例、糖尿病16例、冠心病10例、慢性支气管炎5例；位置：左侧19例、右侧19例。两组患者年龄、病理类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组采用卡培他滨单药化疗治疗，方案为口服卡培他滨(上海罗氏制药有限公司生产，规格0.5 g×12 s，批号：1512063)，每次1 g/m2，每日2次，连用 2周，休息1周，3周为1个周期，持续治疗6个周期。对照组常规化疗方案为静脉注射环磷酰胺、表阿霉素、5-氟尿嘧啶，静脉注射环磷酰胺(上海罗氏制药有限公司生产，规格0.2 g，批号：1512063),每次500 mg/m2，每日1次；静脉注射表阿霉素(辉瑞制药有限公司生产，规格5 mL:10 mg，批号:1508452)，每次75 g/m2，每日1次；静脉注射5-氟尿嘧啶(南通精华制药股份有限公司生产，规格10 mL:0.25 g，批号:1502625)，每次500 mg/m2，每日1次；治疗21 d为1个疗程，持续治疗5～7个疗程。

观察组采取内分泌治疗，方案为口服依西美坦(齐鲁制药有限公司生产，规格25 mg×14 s，批号：14126854)，每次25 mg，每日1次，持续治疗8～24个月；在治疗期间，注意预防骨质疏松发生，适当补充钙剂、维生素D，必要时采取双膦酸盐治疗。

1.3观察指标和疗效判断标准 比较两组患者治疗8周后的临床疗效、治疗期间不良反应发生情况及随访结果，在患者治疗期间，每隔1～2个月返院复诊，进行随访22个月。主要终点为无进展生存期，定义为从入组到疾病进展或死亡；次要终点为客观缓解率、疾病控制率及安全性。采用超声检查测量治疗前后的肿瘤大小，根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版)[5]，评估两组患者的近期疗效，其中完全缓解：超声检查肿瘤完全消失；部分缓解：超声检查肿瘤体积缩小超过50%；病情稳定：超声检查肿瘤体积缩小不超过50%或增大不超过25%；疾病进展：超声检查肿瘤体积增大超过25%或出现新的肿瘤病灶。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.4统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期组间比较采用Log-Rank法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者近期疗效比较 观察组总有效率为65.79%(25/38)，对照组为74.29%(26/35)，两组总有效率和临床疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.625，P=0.429；Z=1.603,P=0.135)，见表1。

表1 两组Luminal A型乳腺癌高龄患者近期疗效比较 (例)

对照组：采取卡培他滨单药化疗治疗；观察组：采取口服依西美坦治疗

2.2两组患者不良反应发生情况比较 观察组未出现严重不良反应，没有因不耐受而停止治疗的病例，不良反应均较轻微，6例患者出现面部潮红、恶心、骨关节痛，均为Ⅰ级；其中2例患者骨关节痛加重，经对症治疗后，症状缓解。对照组恶心呕吐发生率为42.86%(15/35)，白细胞及血小板减少率为34.29%(12/35)，贫血发生率为11.43%(4/35)。

2.3随访及无进展生存 中位随访时间8.7个月(1～22个月)，研究组中位治疗时间6.4个月，对照组为3.6个月。两组患者进展后根据耐受情况接受后续内分泌治疗或化疗。研究组中位无进展生存期为6.4个月(95%CI3.87～9.13)， 对照组为3.2个月(95%CI2.35～3.62)，差异有统计学意义(χ2=4.080，P=0.039)。见图1。

图1 两组Luminal A型乳腺癌高龄患者无进展生存期曲线比较

3 讨 论

Luminal A型乳腺癌患者免疫组织化学法检测雌激素受体、孕激素受体为阳性，作为激素依赖性肿瘤，雌激素、孕激素可影响肿瘤的生长、发育和癌细胞增殖。内分泌治疗对于抑制癌细胞增殖，杀死癌细胞具有重要作用。国内外研究一致认为，Luminal A型乳腺癌的病情进展缓解，癌细胞分化程度较高，增殖水平较低[6-7]。基于上述观点，Luminal A型乳腺癌高龄患者乳腺癌侵袭性较低，肿瘤生长缓解，分化较好。亦有研究指出，Luminal A型乳腺癌作为惰性乳腺癌，对内分泌治疗敏感性强于化疗[8]。选择内分泌治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者，不需化疗，对于避免过度治疗具有重要作用。国外学者认为，Luminal A型乳腺癌高龄患者不宜积极采取化疗，应尝试内分泌治疗，在此基础上结合化疗，并不能显著获益[9]。另一方面，Luminal A型乳腺癌高龄患者就诊时意识较为薄弱，往往合并其他基础性疾病，导致不能耐受化疗和手术，对于此类患者，以提高生活质量、延长寿命、减轻痛苦为治疗原则。因此，内分泌治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者具有临床可行性。

近年来，在临床研究中，较少将乳腺癌高龄患者纳入研究对象，一般不超过75岁。因此，目前的乳腺癌治疗指南并不能完全适用于乳腺癌高龄患者的诊治。同时，乳腺癌的内分泌治疗时间较长，对于不可手术或化疗的Luminal A型乳腺癌高龄患者，内分泌治疗时间并达成共识，而国内外关于此问题的报道也较少。由于内分泌治疗乳腺癌期间可使肿瘤中心瘢痕化，但随着内分泌治疗时间延长，在进一步减小肿瘤体积的情况下，容易出现耐药，影响下一步治疗。亦有研究表明，芳香化酶抑制剂与雌激素受体拮抗剂没有交叉耐药，若芳香化酶抑制剂治疗期间出现耐药，可选用雌激素受体拮抗剂治疗[10]。本研究中，观察组患者采取内分泌治疗，不良反应发生较少，且较为轻微，有利于促进患者顺利接受内分泌治疗。

Luminal A型乳腺癌高龄患者因已绝经，体内雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下转化而成，而芳香化酶抑制剂对于降低雌激素水平具有重要作用。依西美坦作为第三代选择性的芳香化酶抑制剂，特异性强，可强效抑制芳香化酶活性，使Luminal A型乳腺癌高龄患者的雌激素水平降低，达到抑制肿瘤生长的目的[11-13]。目前多项大型临床试验研究均一致显示，第三代芳香化酶抑制剂治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者的整体疗效优于雌激素受体拮抗剂，前者在抑制乳腺癌复发、转移方面较后者更具有优势[14-16]。鉴于芳香化酶抑制剂可分为甾体类不可逆失活剂(依西美坦)和非甾体类可逆性抑制剂(阿那曲唑)，而目前尚未有证据表明哪一类芳香化酶抑制剂的效果更好。但有资料显示，相比他类型的芳香化酶抑制剂，依西美坦作为唯一可促进骨生长的芳香化酶抑制剂，不增加骨质流失，不导致骨密度正常发展为骨质疏松[17-19]。亦有研究指出，依西美坦可同时提高Luminal A型乳腺癌高龄患者的骨吸收和骨生成标志物表达水平，可能与依西美坦可发挥较弱的似雄激素作用有关[20-21]。本研究观察组38例Luminal A型乳腺癌高龄患者，考虑到骨安全性问题，均采取依西美坦治疗，在治疗期间，注意预防骨质疏松发生，适当补充钙剂、维生素D，必要时采取双膦酸盐治疗，疗效较佳。本研究结果显示，两组临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，且观察组不良反应较少，程度较轻，随访效果良好，均较对照组具有明显优势，证实内分泌治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者是安全、有效的，是一种很好的治疗选择。但需要注意的是，长时间内分泌治疗恶性肿瘤可能会出现耐药情况，降低对病情的控制效果。同时，本研究的病例数较少，治疗时间及随访观察时间均较短，有待进一步深入研究内分泌治疗对Luminal A型乳腺癌高龄患者的治疗效果。

综上所述，内分泌治疗Luminal A型乳腺癌高龄患者的效果与化疗治疗相当，但前者的安全性更高，不良反应轻微，预后良好，可作为高龄、不能耐受化疗或手术治疗患者的很好治疗方案。