经ERCP途径与PTCD途径治疗恶性梗阻性黄疸疗效比较的系统评价

薛鸿，岳鹏，刘晶晶，魏宁，杨侃，马敏杰，韩彪

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000）

恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是消化系统常见疾病，常因肝门部胆管癌、壶腹周围癌、胰头癌和肝门淋巴结转移癌等压迫，侵犯肝管和（或）胆总管导致胆汁排出受阻，患者出现一系列黄疸的临床表现（全身皮肤巩膜黄染、大便呈白陶土色、皮肤瘙痒和腹痛腹胀等）[1]。引起MOJ的恶性肿瘤起病隐匿，早期诊断困难，患者出现症状时就诊已是晚期，有近80%的患者失去手术机会，预后较差，生活质量差，生存率较低，常在初诊的6个月内死亡[2-3]。目前，经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）进行姑息性胆道引流是临床上常采用的减少黄疸的手段之一，但对于选择哪种引流方式临床上仍存在较大争议[4-5]。因此，本研究通过搜集国内外相关文献，对两者治疗MOJ的手术成功率、临床疗效及手术安全性进行系统评价，比较两者治疗MOJ的临床疗效，以期为临床应用提供最佳证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

计算机检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Libarary、CNKI、万方数据库和CBM，搜集国内外公开发表的有关经ERCP途径或PTCD途径治疗MOJ临床疗效的相关文献，包括随机对照研究（randomized controlled trial，RCT） 和 临 床 对 照 研 究（clinical control trial，CCT），检索时限均从建库到2018年5月。此外，查阅相关文献及文后所附参考文献，以期得到检索时未获得的相关信息。采取主题词和自由词相结合的方式进行检索。外文检索词包括：ERCP、Endoscopic Retrograde Cholangio-pancreatography、PTCD、percutaneous transhepatic cholangial drainage MOJ和Malignant Obstructive Jaundice等，中文检索词包括：经内镜逆行性胰胆管造影、经皮肝穿刺胆道引流术和恶性梗阻性黄疸等。

由两位评价员独立进行文献筛选、质量评价及资料提取，若遇分歧，则同第三方讨论。按事先设计好的资料提取表提取相关资料，主要提取内容包括：①纳入研究的基本信息：研究文题、第一作者、发表年份和研究类型等；②研究对象的基本特征：研究的样本量、年龄、性别和梗阻部位等；③具体的干预措施及实施；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标。纳入的RCT采用Cochrane手册5.1.0[6]针对RCT的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，纳入的非随机CCT采用DEEKS评分标准[7]进行评价。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均经影像学证实，符合MOJ的临床表现；②无行根治性手术机会或不能耐受手术；③均同意治疗方案；④干预措施：ERCP和PTCD。

1.2.2 排除标准 ①研究类型、研究对象、干预措施不符合纳入标准；②无法获得全文或无基线数据的；③重复发表，选择信息全面的文献。

1.2.3 结局指标 ①手术成功率；②临床疗效：依据手术前后总胆红素（total bilirubin，TBIL）的下降情况进行疗效判断，采用三级评定制。显效：患者黄疸症状明显减轻，术后第5天TBIL水平下降30%以上；有效：黄疸症状有所改善，术后第5天TBIL水平下降10%～30%；无效：黄疸症状无改善，术后第5天TBIL水平无变化或下降不足10%。总有效率＝（显效＋有效）／总例数×100%；③术后并发症：包括急性胰腺炎、胆系感染、胆道出血、引流不畅和肝脓肿等。

1.3 统计学方法

对符合纳入和排除标准的研究采用Stata 12.0软件进行Meta分析。以比值比（odds ratio，O）以及95%CI作为效应量，评价两种方法治疗MOJ的临床疗效，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Meta分析的方法对纳入的各个研究进行合并，绘制森林图，采用χ2检验对纳入各项研究进行异质性分析，当各研究结果间无统计学异质性时（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型进行Meta分析；当各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.10，I2＞ 50%）时，需要分析异质性来源，明显的临床异质性通过亚组分析或敏感性分析等方法处理，排除明显的临床和方法学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，否则仅对结果做描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。因纳入研究较少，遂未用漏斗图检测潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得中英文文献362篇，经两名评价员独立逐层筛选，并交叉核对达成一致后，最终纳入9个研究[8-16]，包括 2 个 RCT[8，15]，和 7 个 CCT[9-14，16]，共 994例患者，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

RCT研究用Cochrane风险偏倚评估工具从随机分配方法、隐蔽分组、是否盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面进行方法学质量评价。CCT研究根据DEEKS评分标准从分组方法、平衡分组方法、是否有对影响预后因素的描述及统计分析阶段减少偏倚的方法等方面进行评价。纳入研究的基本特征见附表。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Screening process and results of literatures

2.3.1 低位梗阻者手术成功率 共7个研究[9-11，13-16]报道了手术成功率。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.395，I2=4.1%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：低位梗阻ERCP组手术成功率高于PTCD组，两组差异有统计学意义（O=2.52，95%CI：1.26～ 5.04，P=0.009）。见图 2。

2.3.2 高位梗阻者手术成功率 共7个研究[9-11，13-16]报道了手术成功率。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.292，I2=18.0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：高位梗阻在ERCP组手术成功率低于PTCD组，差异有统计学意义（O=0.17，95%CI：0.07～ 0.41，P=0.000）。见图 3。

2.3.3 总手术成功率 共7个研究[9-11，13-16]报道了总手术成功率。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.703，I2=0.00%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：两组比较差异无统计学意义（O=0.88，95%CI：0.52～ 1.49，P=0.631）。见图 4。

2.3.4 低位梗阻者临床疗效 8个研究[8-9，11-16]报道了临床疗效。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.920，I2=0.0%），采用固定效应模型进行

统计分析，结果提示：低位梗阻者在ERCP组有效率高于PTCD组，两组差异存在统计学意义（O=5.80，95%CI：3.06～ 11.00，P=0.000）。见图 5。

附表 纳入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of included studies

图2 两组低位梗阻手术成功率森林图Fig.2 Forest plot of operative successful rate of low obstruction between the two groups

图3 两组高位梗阻手术成功率森林图Fig.3 Forest plot of operative successful of high obstruction between the two groups

图4 两组总手术成功率森林图Fig.4 Forest plot of total operative successful between the two groups

2.3.5 高位梗阻者临床疗效 8个研究[8-9，11-16]报道了临床疗效。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.843，I2=0.0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：高位梗阻者在ERCP组有效率低于PTCD组，两组差异存在统计学意义（O=0.13，95%CI：0.07～ 0.24，P=0.000）。见图 6。

2.3.6 总临床疗效 9个研究[8-16]报道了总临床疗效。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.983，I2=0.0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：两组比较差异无统计学意义（O=1.10，95%CI：0.75～ 1.62，P=0.609）。见图 7。

2.3.7 低位梗阻并发症发生率 5 个研究[9，11，13-14，16]报道了并发症发生率。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.492，I2=0.0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：低位梗阻者在ERCP组并发症发生率低于PTCD组，两组差异有统计学意义（O=0.14，95%CI：0.06～ 0.32，P=0.000）。 见图8。

2.3.8 高位梗阻者并发症发生率 5 个研究[9，11，13-14，16]报道了并发症发生率。Meta分析显示，各研究结果间无统计学异质性（P=0.525，I2=0.0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示：两组比较差异无统计学意义（O=1.35，95%CI：0.66～2.78，P=0.414）。见图9。

2.3.9 两组总并发症发生率 8个研究[9-16]报道了总并发症发生率。Meta分析显示，各研究结果间存在统计学异质性（P=0.007，I2=64.3%）。分析异质性来源为各研究手术实施者不同和手术及内镜操作熟练程度不同，故采用随机效应模型进行统计分析，结果提示：两组术后总并发症发生率差异无统计学意义（O=0.78，95%CI：0.39～ 1.57，P=0.489）。见图 10。

图5 两组低位梗阻临床疗效森林图Fig.5 Forest plot of clinical effects of low obstruct between the two groups

图6 两组高位梗阻者临床疗效森林图Fig.6 Forest plot of clinical effects of patients of high obstruct between the two groups

图7 两组总临床疗效森林图Fig.7 Forest plot of total clinical effects between the two groups

图8 两组低位梗阻并发症发生率森林图Fig.8 Forest plot of complication of low obstruct between the two groups

图9 两组高位梗阻并发症发生率森林图Fig.9 Forest plot of complication of high obstruct between the two groups

图10 两组总并发症发生率森林图Fig.10 Forest plot of total complications between the two groups

3 讨论

MOJ因恶性肿瘤的压迫或浸润导致胆管狭窄或闭塞，胆汁淤积、胆汁长期排出受阻以及继发的内毒素血症，引发活性氧自由基释放、细胞因子浸润以及线粒体功能障碍等，导致肝细胞凋亡并逐渐减少，后期甚至发生肝肾功能衰竭和凝血功能障碍等严重并发症[17-19]。根据梗阻的部位可分为高位梗阻和低位梗阻。高位梗阻最常见于肝门部胆管癌，也可由肝癌、胆囊癌、肝门淋巴结转移癌压迫引起。低位梗阻常见于胰头癌、胆总管中下段癌和壶腹癌等。由于黄疸症状出现较晚且早期表现缺乏特异性，不易早期诊断，临床确诊一般为晚期，失去根治性手术的机会。因此，胆道引流减压、退黄是后期治疗的关键[20]。近年来，随着内镜技术和介入诊疗技术的迅猛发展，内镜及介入诊疗技术已经广泛用于肝胆胰恶性肿瘤的姑息性治疗。ERCP和PTCD是临床上胆道引流的两种常见术式。ERCP是目前治疗MOJ的首选方法之一，但其失败率仍然有3%～10%[21-22]。而PTCD则主要针对于晚期完全梗阻恶性肿瘤患者或是ERCP治疗失败的患者[23]，临床上已经有多个研究报道这些姑息性胆道引流方法的有效性和安全性[24]，但对于这两种治疗方式的随机对照研究国内外鲜有文献报道。引起MOJ的病因多样，选择哪种治疗方式更有利于患者，已成为临床医生所关注的热点。因此，本研究通过对国内外公开发表的、关于两种微创方法治疗MOJ的RCT和CCT进行系统评价，以期为临床治疗提客观供科学的循证医学证据。

本研究结果提示，经ERCP途径和经PTCD途径治疗MOJ的总手术成功率相当（O=0.88，95%CI：0.52～1.49，P=0.631），且低位梗阻者选用ERCP途径手术成功率高于PTCD组（O=2.52，95%CI：1.26～5.04，P=0.009），高位梗阻者采用PTCD途径手术成功率更高（O=0.17，95%CI：0.07～0.41，P=0.000）。ERCP途径影响的因素有：①镜下能否顺利寻找、辨认十二指肠乳头；②导丝能否顺利超选进入胆管：肿瘤浸润、牵拉等原因可以造成胆管轴向改变，镜身难以取直调整，造成插管困难；③导丝能否顺利越过胆管狭窄段。PTCD途径主要影响因素有：①患者能否耐受此项操作；②胆管扩张情况：由于肿瘤占位压迫等使得胆道狭窄，导丝无法通过狭窄段，无法放置支架或内外引流管；③胆管与穿刺部位夹角过小，无法放置支架。回顾纳入的各项研究中手术失败的原因，其中能否顺利插入导丝并通过胆道狭窄段，是决定手术成功的关键。ERCP途径治疗MOJ在DSA和内镜直视下进行，双重定位支架释放，其精确性优于PTCD术式，尤其是对于近十二指肠乳头部的低位梗阻者，能准确置入支架。而对于高位梗阻性黄疸的患者，内镜下插入导丝过长，弯曲较多，且无较稳妥的着力点，导丝难以反折向上通过梗阻段，治疗难度较大，有时由于夹角过小，只能放置一个支架，手术失败率较高。

在临床疗效方面，两种途径治疗MOJ的总有效率差异无统计学意义（O=1.10，95%CI：0.75～1.62，P=0.609）。进一步分析，低位梗阻者经ERCP途径临床有效率明显高于PTCD组（O=5.80，95%CI：3.06～11.00，P=0.000），高位梗阻者经PTCD途径临床有效率明显高于ERCP组（O=0.13，95%CI：0.07～0.24，P=0.000）。这一结论与国内其他报道[8]相一致。经ERCP途径治疗无效者多为高位梗阻，尤其以Bismuth Ⅳ型居多，原因有：①梗阻位置较高、两侧左右肝管通畅受阻，引流效果不佳；②长期梗阻使得肝内毛细胆管堵塞；③尽管支架撑开梗阻部位，但胆汁仍然无法正常排出，退黄缓慢。对于高位梗阻性黄疸患者，尤其是Bismuth Ⅳ患者，建议采取PTCD途径胆管支架置入治疗[25]。

本研究的不足：①虽然本研究采用系统的检索策略，但仍然存在漏检、灰色文献未检索等问题，可能使一些研究未被纳入，影响了资料的全面性，导致一定程度上的选择偏倚和发表偏倚；②本研究共纳入9个研究，2个RCT和7个非随机CCT。纳入的RCT研究未具体说明隐藏方案及是否使用盲法，CCT由于未使用随机、盲法等，故均存在各种偏倚的高度风险。虽然纳入CCT可增加样本量，增强结论的可推广性，但不免降低了系统评价的质量。

综上所述，经ERCP途径和经PTCD途径治疗MOJ均可取得显著的效果。但低位梗阻者采用ERCP途径更有优势，而高位梗阻者采用PTCD途径更具优势。