乳腺癌辅助内分泌治疗的不良反应及其中医药治疗探讨

陈晓霞 王彬彬 顾锡冬

[摘要] 辅助内分泌治疗是目前国内外推荐的标准的激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗手段。然长期使用内分泌药物治疗乳腺癌，将使患者产生激素减退相关的不良反应，降低患者内分泌治疗的依从性，影响乳腺癌的治疗效果。祖国传统中医药能从整体观出发，辨证论治已成为降低长期使用内分泌药物所引起的不良反应的重要治疗手段之一。本文将对临床常用的乳腺癌辅助内分泌药物所引起的相关不良反应作一总结，并从中医药角度概述其病因病机及治法方药。

[关键词] 乳腺癌;内分泌药物;不良反应;中医药治疗

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0157-04

[Abstract] Adjunctive endocrine therapy is the standard adjuvant treatment for hormone receptor-positive patients with breast cancer currently recommended at home and abroad. However， long-term use of endocrine drugs to treat breast cancer may cause adverse reactions related to hormone reduction， reduce the compliance of patients with endocrine therapy， and affect the therapeutic effect of breast cancer. Traditional Chinese medicine can treat the patients differentially from a holistic view， and has become one of the important treatments to reduce the adverse reactions caused by long-term use of endocrine drugs. This article will summarize the adverse reactions caused by adjuvant endocrine therapy for breast cancer and outline the pathogenesis and treatment from the perspective of Chinese medicine.

[Key words] Breast cancer;Endocrine drugs;Adverse reactions;Chinese medicine treatment

在眾多威胁女性身心健康的恶性肿瘤中，乳腺癌最为常见，且该病在发病率逐年提高的同时，其发病年龄也呈现出年轻化的趋势。乳腺癌患者中约有60%处于绝经前状态[1]，其中激素依赖型约占50%，因而靶向作用于雌激素的内分泌治疗是激素受体阳性患者的首选治疗手段[2]，也是目前国内外推荐的标准辅助治疗手段。然长期的应用辅助内分泌类药物在延长患者生命期限的同时也给大多数患者带来了不良反应，致使他们治疗的依从性下降，影响疾病治疗效果。在我国，中医药从整体观出发，辨证分析是降低长期辅助内分泌治疗所引起的不良反应的重要治疗措施之一。

1 乳腺癌辅助内分泌治疗药物

激素依赖型乳腺癌，其肿瘤细胞的增殖生长主要是通过人体内的孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）来实现的。内分泌治疗通过药物竞争性地拮抗雌、孕激素与ER、PR的结合，阻断了它们的合成，以此来改变激素依赖型乳腺肿块生长所需的内分泌环境，延缓或阻止了肿瘤细胞的增殖，从而减缓病情进展[3]。纵观乳腺癌辅助内分泌治疗的发展全程，现临床上常用的内分泌药物主要有以下四种。

1.1抗雌激素类药物

研究表明，该类药物能结合和（或）阻断癌细胞中的雌激素受体，通过这种途径降低雌激素的作用。抗雌激素类的代表药有他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬，绝经前或后的PR、ER阳性的乳腺癌患者均适用该类药物。

1.2第三代芳香化酶抑制剂（AIs）

事实上，女性体内的一部分雌激素是由雄激素转化而来的，而芳香化酶则是这转化过程中的主要代谢酶，是绝经后激素依赖型乳腺癌患者体内雌激素水平升高的主要原因[4-5]。而芳香化酶抑制能阻止雄激素转化为雌激素，有效降低体内雌激素水平，并抑制细胞增长，常用于绝经后及人为绝经的乳腺癌患者。常用的有甾体类的依西美坦及非甾体类的来曲唑、阿那曲唑。

1.3雌激素受体下调剂类

氟维司群作为一种新型的雌激素受体下调剂，主要用于绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者。它与ER的亲和力与雌二醇相似，能竞争性结合ER，阻止内源性雌激素与ER结合，从而阻断雌激素调节的基因转录通路，降低ER在癌细胞中的作用，抑制肿瘤生长。

1.4 促黄体生成素释放激素拮抗剂

常用的有亮丙瑞林、戈舍瑞林。此类药物可抑制垂体促黄体生成素的合成，长期使用可使人体中的雌激素水平下降，主要用于绝经前或围绝经期的乳腺癌治疗。

2 辅助内分泌治疗的长期性

现有的乳腺癌诊治指南指出，对ER、PR阳性的患者，不论患者年龄、月经情况、有无淋巴结转移、HER-2的表达情况、是否接受过辅助化疗，在一定程度上均应接受规范的辅助内分泌治疗。目前在临床上，辅助内分泌药物中得到一致肯定的是TAM。对于绝经前或绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌，TAM均适用，5年的治疗周期一直是早期激素依赖型乳腺癌治疗的标准[6-7]。对接受辅助化疗和辅助内分泌治疗的患者，应先接受辅助化疗，然后序贯行辅助内分泌治疗。对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者推荐AIs或TAM之后序贯AIs的标准5年内分泌治疗或4.5～6.0年的TAM治疗后序贯AIs的乳腺癌辅助内分泌延期治疗。由此可见，乳腺癌患者至少需要5年的内分泌治疗周期。这样的长期性治疗会使患者依从性降低，治疗效果大打折扣。相关研究显示，TAM用药的依从性可从第1年的83%降至第4年的不足50%[8]，而服用AIs的患者随着治疗时间的延长，其依从性也逐年下降[9]。

3 辅助内分泌治疗的不良反应

3.1骨质疏松

随者机体年龄的增长，人体内的骨代谢转换率逐年递减。在这一过程中，成骨细胞的活性降低，破骨细胞的重吸收功能增强，处于两者之间的平衡被打破，最终导致了骨质的疏松。辅助内分泌治疗会降低人体内的雌激素水平，从而破坏骨吸收和骨形成之间的动态平衡。这一动态平衡的破坏会使骨小梁结构疏松，同时也会加快骨量丢失速度，增加骨折及骨质疏松等不良事件的发生率，降低了患者对内分泌治疗的依从性及生活质量[10]。多项研究表明，使用AIs行辅助内分泌治疗，会加快体内雌激素水平的下降，加速骨质丢失。临床上长期使用AIs类药物的患者常可见关节炎、关节痛、肌肉疼痛的发生，其骨质疏松及骨折的发生率往往较一般患者要高。研究显示，相较于健康女性，乳腺癌患者的骨折风险要增加31%。

3.2 类更年期综合征

尽管临床上各种内分泌药物的机制各不相同，但其最终的目的均是降低雌激素的水平。这一过程将会干扰人体正常的内分泌功能，使大脑内神经递质减少，中枢自主神经调节功能受损，而出现一系列类似更年期综合征表现，如潮热汗出、五心烦热、急躁易怒、月经紊乱等。TAM与AIs有着各自的作用机理及不同的不良反应，但均能出现类似上述的类更年期症状。TAM在一定程度上还使会子宫内膜癌的发生率增高。

3.3 肝脏损害及脂肪病变

辅助内分泌治疗在降低雌激素水平，抑制肿瘤细胞增殖的同时，也抑制了雌激素对脂蛋白的分解作用。该分解作用的降低使得脂肪在肝细胞中大量堆积，从而诱发了脂肪肝的发生发展。脂肪成分的重度变性将会引起严重的肝功能障碍，随着时间进展发展为肝细胞坏死。早在20世纪末，国外就有研究报道称脂肪肝的发病率在乳腺癌患者中要明显高于正常人，其中以TAM行辅助内分泌治疗的患者的脂肪肝发生率明显上升。国内也对TAM辅助治疗与脂肪肝发生几率做了大量研究，称两者之间密切相关，认为不同年龄和体重的患者脂肪肝的发生率有所不同，年龄越大，脂肪肝的发生率越高。

3.4 血脂相关性心血管疾病

雌激素能促进人体脂质代谢，而绝经后的患者雌激素水平下降，使血脂异常发生率明显上升，蔺患心血管疾病的风险也增加，这严重影响了患者治疗的依从性及生存质量[11]。有研究结果显示[12-13]，非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）可使患者的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）升高;而甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）则可降低TC水平，对LDL-C无不良影响。有报道称，TAM在降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平的同时也会增加静脉血栓和中风的发生风险。

4 中医对乳腺癌辅助内分泌治疗不良反应认识

4.1 乳腺癌辅助内分泌治疗相关骨质酥松的中医药干预

传统中医中所述的“骨痹”、“骨萎”、“骨枯”与我们现在的骨质疏松症的典型症状和体征极其相似。肾为先天之本，藏精而主骨生髓。我国历代医家认为脾肾虚损是骨质疏松的主要原因。乳腺癌患者术后脾气亏虚，筋脉失养，同时服用抗雌激素药物后，肾阴肾阳失和，精气不足，无以充养骨髓，致使骨失髓养，软弱废用。故对于乳腺癌辅助内分泌治疗所引起的骨质疏松，补肾健脾法是重要的治疗方法之一。临床实验研究表明，补肾填精类中药不但不影响乳腺癌辅助内分泌治疗的效果，而且可以提高患者的骨密度，缓解肌肉疼痛，减少骨关节受损[14-15]。临床报道称，中药中的丹参、地黄、淫羊藿、补骨脂[16-19]等能同时作用于肝脏、脾脏、肾脏、血液系统、免疫系统等重要脏腑组织，在很大程度上消除骨質疏松的致病因素，改善机体骨质状态。李铁等[20]指出知柏地黄丸对行TAM治疗后所出现的腰膝酸软无力、烦躁易怒、潮热汗出、失眠多梦等副作用有良好的治疗效果。张小玲[21]则以逍遥散加味治疗内分泌治疗的不良反应，用牛膝、五灵脂治疗骨关节疼痛不适，杜仲、狗脊等治疗腰膝酸软;女贞子、墨旱莲、补骨脂等治疗骨质疏松，取得了较好的治疗效果。

4.2 乳腺癌辅助内分泌治疗相关类更年期综合征的中医药干预

类更年期综合征在中医可参考“脏躁”、“汗证”、“不寐”等辨证论治。主要病因是由于机体内肾精虚衰，天葵将竭，肾阴、肾阳失和，或肾阴不足，肾阳偏亢，或肾阳虚衰，温煦失司，脏腑经络不得温养，致使机体内出现功能紊乱，临床上表现为五心烦热、潮热汗出等症。蒋益兰等[22]应用益肾调肝方治疗经内分泌治疗后出现类更年期综合征的肝肾阴虚型取得了良好的治疗效果。该方有六味地黄丸、二至丸、牡蛎散三方加减划栽而成，以六味地黄丸为滋补肾阴的基础，二至丸滋阴补血，牡蛎散敛阴止汗，同时加于郁金、佛手行气解郁、舒畅气机，百合养阴宁心安神，共奏益肾养阴、调肝理气、安神宁心之效。

4.3 乳腺癌辅助内分泌治疗相关性血脂异常的中医药干预

在中医药发展史中，并没有确切的内分泌治疗相关的血脂异常的中医药病名，但根据其病因病机，常将其归属于中医学中的“胁痛”、“痞满”、“痰瘀”等范畴。肝气不疏，脾失运化，肾气亏虚，痰瘀互结，故肝脾肾功能失调为本病之本，痰湿瘀蕴结为该病之标。临床上其中医治疗以补肾健脾、疏肝理气、化痰利湿、活血软坚散结为基本治法。临床研究表明，健脾祛湿化痰这一中医药治法可明显改善高脂血症患者的血脂情况，并能有效控制高脂血症所带来的临床症状[23]。有些基础研究[24-25]表明，通过健运脾胃之法可以提高低密度脂蛋白受体的表达，加速脂质代谢。中医药治疗药物性肝损伤也得到了肯定的疗效，如赤芍、白术、山楂、丹参等有补脾护肝、凉血利胆、活血祛瘀、祛脂消食等功效，能促进肝功能的恢复，并经实验及临床证实无明显不良反应。

总之，辅助内分泌治疗是目前国内外乳腺癌的有效治疗手段，对激素受体阳性乳腺癌患者具有重要的临床意义。但内分泌治疗在抑制肿瘤复发、转移的同时，因其治疗期限较长，也容易导致患者出现诸如骨质疏松、类更年期综合征、药物性肝损伤等不良反应，使患者治疗依从性降低，生活质量下降。对此现代医学尚无十分理想的干预措施，而中医药治疗从整体观出发，辨证分析，通过调整人体的气血阴阳、脏腑经络，可在一定程度上能缓解内分泌治疗带来的不良反应，增加其治疗依从性，改善生存质量。因此，在行乳腺癌辅助内分泌治疗时最好配合行中医药治疗，通过中医治疗来降低内分泌治疗带来的不良反应，使辅助内分泌治疗疗效达到最佳。

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（收稿日期：2018-08-21）