白细胞亚型与缺血性脑卒中预后关系的研究进展

袁茂婷 李光勤

[摘要]脑卒中是一种高致死率及高致残率疾病，其中约70%为缺血性卒中，卒中预后与患者生存质量息息相关，入院时对卒中预后的预测可指导临床治疗、护理及康复方案的制定。白细胞是人体内主要的介导免疫反应的血细胞，分为中性粒细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞等，其中中性粒细胞与淋巴细胞共占60%～90%。研究表明，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞/淋巴细胞比值均与缺血性卒中短期预后密切相关。本文对中性粒细胞及淋巴细胞与急性缺血性卒中短期预后的关系及其机制进行综述，以指导临床尽早积极干预，改善不良预后。

[关键词]中性粒细胞;淋巴细胞;缺血性脑卒中;预后

[中图分类号] R743.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）2（c）-0016-04

[Abstract] Stroke is known as its high fatality and high morbidity， approximately 70% of which are cerebral infarction. The prognosis after stroke is closely related to the quality of life of patients. The prediction of post-stroke prognosis at admission can guide clinical treatment， nursing and rehabilitation programs. White blood cells are the main blood cells that mediate the immune response in human body， they are divided into neutrophils， lymphocytes and eosinophils and so on. The neutrophils and lymphocytes account for 60%-90%. Studies have shown that neutrophil counts， lymphocyte counts， and neutrophil/lymphocyte ratios are closely related to short-term prognosis of ischemic stroke. This article reviews the relationship between neutrophils and lymphocytes and short-term prognosis of acute ischemic stroke and its mechanism to guide early clinical intervention and improve poor prognosis.

[Key words] Neutrophils; Lymphocyte; Ischemic stroke; Prognosis

腦卒中是以神经功能缺失为主要特征的急性脑血管疾病。世界卫生组织调查显示，脑卒中是继肿瘤、心血管病后人群第三大死亡杀手，在我国是第一位死亡原因，是人类死亡和残疾的主要原因，其中约70%为缺血性卒中。我国大部分发生缺血性脑卒中的患者到院时已错过溶栓与取栓的时间窗，因此加强对缺血性脑卒中预后影响因素的认识，可指导临床方案的制定以减轻神经功能缺损程度。

白细胞分为嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞，每个亚型具有不同的致炎和免疫功能，在心脑血管疾病的发生发展中起重要作用。脑缺血后，中性粒细胞透过破坏的血脑屏障后可释放炎性细胞因子、趋化因子、蛋白酶及活性氧等，造成缺血半暗带内的细胞死亡，加重血脑屏障破坏、脑水肿及脑损伤。但淋巴细胞又可通过释放细胞生长因子激活神经修复细胞，发挥组织修复抗炎作用。

1中性粒细胞与缺血性脑卒中预后的关系

中性粒细胞占白细胞总量的50%～70%，是整个免疫系统以及外周血液循环中最为丰富和广泛存在的白细胞。一般正常人体内的中性粒细胞数量维持在（2.5～7.5）×109/L，未被激活的中性粒细胞在人体中的半衰期为4～10 h。相关研究表明，缺血性脑损伤后，中性粒细胞是第一个渗透到缺血脑组织的白细胞亚型[1]，一般脑缺血后30 min即可到达，并在数小时内上升，通过直接在缺血脑组织中分泌有害物质或炎症介质进一步加重脑损伤。

一项纳入8829例缺血性脑卒中患者的大型研究显示入院时总白细胞计数是卒中严重程度、出院时残疾程度、30 d死亡率的独立预测因素[2]，白细胞计数每增长1×109/L，以上三者严重程度增加1.06倍左右。考虑到中性粒细胞在白细胞计数中占比最高，推测中性粒细胞计数与脑卒中预后情况成负相关关系。一项纳入1731例患者的研究表明，与中性粒细胞<74%的患者相比，中性粒细胞>74%的患者严重卒中（NIHSS评分≥16分）风险增加2.54倍[3]。与高级成像共同预测脑卒中结局[4]时，90 d时结果不佳（mRS评分3～6分）的患者嗜中性粒细胞较正常值增加44%，这种明显的增长较结局良好组（mRS评分0～2分）增加12%，并且可持续到卒中后1周。在该研究中，不良结果组嗜中性粒细胞计数在24 h和7 d时才显著增加，与入院时计数无关联。这提示外周嗜中性粒细胞反应可能由严重急性缺血触发，越大的病变体积触发中性粒细胞计数的增加比例越多;相应的，中性粒细胞计数越高，缺血半暗带扩大及坏死风险越高，从而导致最终梗死面积越大。Buck等[5]的研究提供了佐证，把中性粒细胞（×109/L）分为<4.1、4.1～<5.4、5.4～7.5、>7.5四分位数时，最高四分位数的患者DWI梗死面积较最低四分位数多10 ml左右。

英国伯明翰大学开展了白细胞计数与缺血性脑卒中后神经功能恶化机制的研究[6]，神经功能恶化定义为急性缺血性卒中后24 h内NIHSS评分增加≥2分。结果表明在症状重（NIHSS评分较高）、结局差（mRS评分>2分）、住院时长更长（>8 d）的患者中，中性粒细胞在神经功能恶化的前后均有升高的表现，且中性粒细胞计数与不良预后成正相关。但升高幅度并不高，考虑与纳入的研究对象全部为神经功能恶化患者，中性粒细胞计数基数较高相关。

在具体到中性粒细胞对急性脑梗死发展及预后的影响机制包括如下内容。①激活、聚集与黏附：中性粒细胞会在6～24 h内向损伤部位血管迁徙，通过在缺血局部释放酸性磷酸酶和活性氧等[7]蛋白水解酶等破坏血脑屏障，造成脑水肿、加重组织损伤严重程度和增加再次梗死风险;②参与血栓形成[8]：中性粒细胞通过导致血小板聚集、释放蛋白酶、产生组织因子等启动内源性及外源性凝血途径，使机体处于高凝状态;③中性粒细胞参与动脉斑块的形成与破裂。

由此推测下调中性粒细胞计数，可能降低再灌注后梗死部位的面积[9]。但在动物实验中，抗中性粒细胞治疗并未在急性脑梗死预后中取得良好效果[10]，这种情况可能存在以下两种原因。①作为卒中的快速反应者，中性粒细胞有助于单核细胞募集到中枢神经系统细胞中，并且也参与吞噬作用，从而引发其去除坏死的中枢神经系统组织，一定程度上减轻梗死处炎症反应;②可能与免疫抑制治疗会导致易感染倾向，增加肺炎、尿路感染等[11]感染发生率，反而会导致不良预后及增加死亡风险。

2淋巴细胞与缺血性脑卒中预后的关系

淋巴细胞是体积最小的白细胞，占白细胞总量的20%～40%，分为T淋巴细胞和B淋巴细胞，是机体免疫应答的重要组成部分。在脑卒中后，淋巴细胞在炎症诱导神经保护中具有调节作用。

在白细胞亚型在急性脑卒中预后的预测作用研究中显示，淋巴细胞与卒中后NIHSS评分及90 d不良结局相关，淋巴细胞计数越低，入院后第1周内症状改善越小，并且在3个月时功能结局较差[12]。对缺血性脑卒中后神经功能恶化机制的研究表明，淋巴细胞计数在神经功能恶化发生前2 d至当天较低[6]。可以由此推测淋巴细胞计数降低后可能造成机体防御功能低下，脑缺血部位炎症反应越强导致神经功能恶化。使用外周免疫细胞计数和高级成像共同预测脑卒中结局时[3]，90 d预后较差的患者（mRS 3-6）淋巴细胞较预后正常值减少7%。

Buck等[5]在研究中性粒细胞计数与卒中后梗死体积的关系中发现，高淋巴细胞计数和更好的短期和长期结局之间存在显著相关性，淋巴细胞的减少对早期神经系统恢复和长期功能结果具有负面影响。结局不良患者的淋巴细胞计数较低可能是對初始严重卒中的反应，当缺少淋巴细胞参与缺血区域的保护机制后，脑损伤严重程度及相应并发症的概率均会升高。但是，缺血性卒中后应激激素如儿茶酚胺及下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性释放会使淋巴细胞计数有呈下降的趋势[13]。这些激素的释放导致外周白细胞快速但相对短暂的增加，但由于激素的选择性调节，对淋巴细胞作用为下调效应。

淋巴细胞在卒中后第1天开始增加，第7天达到峰值。T淋巴细胞通过释放细胞因子及生长因子激活小胶质细胞，在修复发炎组织方面发挥重要作用。淋巴细胞减少反映了增加的基础皮质醇水平和交感神经紧张，导致促炎性细胞因子和细胞毒性物质的产生增加，加重缺血性损伤[14]。实际上，淋巴细胞在缺血性卒中的作用机制尚未完全明确，仍需要更多的相关实验来探索其关系及影响效应。

3中性粒细胞/淋巴细胞比值与缺血性脑梗死预后的关系

中性粒细胞与淋巴细胞对缺血性脑卒中预后均有显著影响，但影响效果目前尚存在争议，因此研究中性粒细胞与淋巴细胞的比值对缺血性脑卒中的影响可同时平衡两个指标的相互作用从而得到更客观的结果。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）代表2种不同却互补的免疫途径的比值，中性粒细胞增高反映了系统炎症的恶化，往往预示着脑梗死面积较大，预后较差;淋巴细胞数量增多表示机体应激性的增强，抗炎能力越强。淋巴细胞和中性粒细胞两种亚型被NLR整合为一体，NLR越高，表示炎症的情况越严重，是急性缺血性脑卒中预后的良好预测因子。

多项研究表明NLR作为炎症反应强弱标志物，可以预测急性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作及急性出血性卒中的短期预后及死亡[15]。Tokjoz 等[16]在2013年第一次将NLR与急性脑卒中后短期死亡率进行研究，在这项纳入255例急性脑卒中患者的回顾性研究中，60 d死亡率为27.8%，NLR值与死亡率成正相关。该研究的中位NLR为5.0，当NLR>5.0时，短期死亡率的阳性预测值为45.7%。在随后的另一项研究中，NLR>4.1即可预测急性脑卒中的30 d时的死亡[17]。当3个月改良Rankin量表评分≥3分被认为是不良结果时，NLR≥2.995可预测不良结局[18]。Brooks等[19]对116例急性脑梗死后接受血管内治疗的患者进行回顾性研究示，对年龄<80岁的患者，在接受任何血管内治疗（IV tPA，IA tPA或机械性血栓切除术）后，高NLR（≥5.9）可预测90 d不良结局和死亡（mRS评分4～6分），而低NLR（≤3.2）预测90 d功能独立（mRS评分0～3分）。

除了对死亡风险的预测，NLR对功能恢复及相关并发症也有一定预测价值。Maestrini等[20]在一项纳入846例溶栓（rtPA）治疗脑卒中前的高中性粒细胞计数预测不良结局的研究中，其中一个终点为症状性颅内出血，结果显示在NLR≥4.8的患者中，sICH的发生率为13.6%，而NLR<4.8的患者，sICH发生率仅为3.1%。一篇纳入9项大型研究的Meta分析得出[21]，较高NLR在出现3个月时死亡，出院时功能不良以及症状性颅内出血（sICH）的OR值分别为2.35、2.38和4.32。