基于SEER数据库的肾集合管癌的生存分析研究

侯广东 郑昱 王福利 张更 孟平 闫飞 魏迪 邢自宝 张斌 来东 李智斌 袁建林

集合管癌(collecting duct carcinoma, CDC)是肾细胞癌的一种少见的亚型，占全部肾细胞癌的0.4%～1.8%[1]，起源于肾髓质Bellini集合管远端，呈浸润性生长，易侵入肾皮质和肾盂，且常突破肾实质累及肾周组织，容易发生淋巴转移和远处转移。目前，根治性肾切除术是其主要治疗方式，术后易复发和转移,预后很差。CDC多发于41～71岁的成年男性，男女发病比例约2∶1[2]。常见的临床症状包括血尿、腰背部疼痛、疲劳和腹部肿块，Gupta等[3]报道CDC患者首次就诊时，血尿和腰痛的比例分别为30%和35%。由于CDC发病率低，目前对其尚无较为系统的研究。为此，本研究搜集了SEER数据库中CDC患者的相关资料，回顾性分析并讨论了影响其预后的多种因素，旨在为CDC患者的临床诊疗提供科学指导。

对象与方法

一、一般资料

检索SEER数据库2004年至2015年收录的CDC(ICD-O-3编码8319/3)患者，共341例，均为单侧肿瘤，剔除生存时间、TNM分期及Grade分级等关键资料不完整以及CDC为非原发肿瘤的病例，最终纳入研究的CDC患者193例(均由术后病理或穿刺确诊)，其中男133例、女60例，男女比例为2.22∶1。患者年龄14～89岁，平均年龄58.6岁。肿瘤最大径范围0.3～20.0 cm,中位肿瘤最大径为6.0 cm。患者包括白种人、黑种人及其他人种(亚洲人等)。组织学分级根据病理学Grade分级(Ⅰ级：高分化；Ⅱ级：中分化；Ⅲ级：低分化；Ⅳ级：未分化)。肿瘤分期根据2004年第六版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer， AJCC) TNM分期。患者基本资料见表1。

二、研究方法

分析患者的各临床病理特征对预后的影响，包括年龄、性别、种族、肿瘤侧别、肿瘤大小、Grade分级、AJCC分期、T分期、有无淋巴结转移(N分期)、有无远处转移(M分期)和是否行肾切除术。

三、随访情况

随访时间为0～143个月，中位随访16.0个月。193例患者中失访7例，失访率为3.63%。随访起点为术后病理确诊或穿刺确诊，随访终点为肿瘤特异性死亡或最后一次随访时间，最后一次随访时仍存活、因CDC以外的原因死亡或失访为删失数据。

四、统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学处理，采用Kaplan-Meier生存分析法绘制CDC患者的总体生存曲线和肿瘤特异性生存曲线，并计算出1、3和5年的总生存率和肿瘤特异性生存率。应用Log-rank法进行单因素分析，并应用Cox比例风险回归模型对相关变量进行多因素分析，求得各变量P值、OR值及其95%CI，筛选出影响CDC患者预后的独立因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 193例CDC患者基线资料

结 果

193例CDC患者1、3和5年总体生存率分别为61.0%、36.6%和31.2%，1、3和5年肿瘤特异性生存率分别为62.4%、41.0%和37.5%。对年龄、种族、性别、肿瘤侧别、肿瘤大小、Grade分级、AJCC分期、T分期、有无淋巴结转移、有无远处转移和是否实施手术进行单因素分析，结果显示肿瘤大小、Grade分级、AJCC分期、T分期、区域淋巴结转移、远处转移及实施手术对预后分析有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析得到的与预后相关的因素纳入Cox比例风险回归模型(AJCC分期与T、N、M分期的相关系数均>0.5，即存在明显的共线性，故未纳入)，结果提示Grade分级≥Ⅲ级(P=0.016)、病理分期≥T3期(P=0.008)及发生远处转移(P<0.001)是影响CDC患者预后的独立危险因素，实施肾切除术(P=0.004)是预后的独立保护因素，而是否发生区域淋巴结转移(P=0.574)和肿瘤大小(P=0.305)尚不能作为影响CDC患者预后的独立因素。见表2、表3。

表2 193例CDC患者肿瘤特异性生存时间的单因素分析

表3 CDC患者肿瘤特异性生存时间的Cox多因素分析

讨 论

CDC是一种罕见的肾脏肿瘤，起源于肾髓质集合管，进展和转移迅速，大部分患者发现时已有肾外转移，约80%的患者最终转移到淋巴结、肺、骨、肝及脑[4]。1955年Masson首次报道了CDC，1986年Fleming提出了CDC的诊断标准，在新的WHO肿瘤国际组织学分类中，因CDC的病理特征和生物学行为不同于其他肾细胞癌，又将其单独分类[5]。术前CDC主要依靠CT和B超进行诊断，而病理检查依然是确诊的金标准。此外，大多数CDC患者高表达CK19，部分患者表达34βE12、vimentin和CK7，而几乎不表达CK20和E-钙黏蛋白[6],所以免疫组化染色在CDC的诊断上具有一定的作用。

本研究数据表明，黑种人患者仅占所有患者的22.8%(44/193),与Abern等[7]研究报道的黑种人患者比例高度一致(22.7%)，而Wright等[8]对160例CDC进行研究后发现，黑种人患者数量是白种人的2倍以上，这在一定程度上说明CDC尚无标准化的诊断标准，其研究中黑种人比例偏高很可能是将髓样癌(在黑种人男青年中多发)误诊为CDC所致。目前，国内外样本量在100例以上的关于CDC的研究极为少见，且普遍对CDC的认知存在差异，致使尚无有效的特异性治疗方案[9]。本研究应用Cox比例风险回归模型对CDC患者的预后进行了多因素分析，旨在探寻影响CDC患者预后的危险因素和保护因素，为临床诊疗提供指导。

CDC患者预后不良，其生存率明显低于透明细胞癌[10]。比较图1和图2中的Kaplan-Meier生存曲线可知，CDC患者肿瘤特异性生存率与总体生存相近，表明患者最终绝大多数因CDC而死亡，进一步体现出CDC预后很差。本研究结果显示，193例CDC患者中位生存时间为23.0个月，1、3和5年肿瘤特异性生存率分别为62.4%、41.0%和37.5%，与May等[11]的研究结果(60.4%、47.3%和40.3%)和Tokuda等[1]的研究结果(69.0%、45.3%和34.3%)相一致，进一步证实了CDC预后确实很差，超过半数的患者在3年之内因CDC而死亡。

肿瘤分期已被Karakiewicz等[12]和Kwon等[13]的研究证实是影响CDC患者预后的重要因素。本研究Cox单因素分析结果显示，AJCC分期为Ⅲ期的患者其死亡风险是≤Ⅱ期患者的4.676倍(P<0.001)，Ⅳ期患者的死亡风险是≤Ⅱ期患者的10.944倍(P<0.001)。Cox多因素分析显示，病理分期≥T3期、发生远处转移(M1期)是影响CDC患者预后的独立危险因素。数据表明，≥T3期患者的死亡风险是≤T2期的2.045倍(P=0.008)，≤T2期和≥T3期患者的1、3年肿瘤特异性生存率分别为85.3%、69.7%和48.0%、21.4%(图3)；M1期患者的死亡风险是M0期的3.037倍(P<0.001)，M0期和M1期患者1、3年肿瘤特异性生存率分别为81.0%、56.9%和28.7%、12.9%(图4)。CDC患者预后差，而肿瘤分期对于患者的生存期具有很大的影响，所以早期诊断并实施根治性肾切除术尤为重要。

May等[11]对欧美16个中心95例CDC患者的研究结果显示，淋巴血管侵犯和肿瘤最大径>7.0 cm是影响CDC患者预后的独立危险因素。Abern等认为区域淋巴结转移不是CDC患者预后的独立危险因素，原发肿瘤大小与手术患者的预后密切相关。本研究单因素分析结果显示，区域淋巴结转移(P<0.001)和肿瘤最大径>7.0 cm(P<0.001)是影响CDC患者预后的危险因素，而Cox多因素分析结果表明，区域淋巴结转移(P=0.671)和肿瘤最大径>7.0 cm(P=0.340)尚不能作为影响预后的独立危险因素。此外，在Abern的研究中，Grade分级不是影响CDC患者预后的因素，Abern对这一意外结果解释为高级别病例所占的比例过大所致。本研究数据显示，Grade分级≥Ⅲ级是影响预后的独立危险因素(HR=3.041,P=0.016)，Grade分级≥Ⅲ级的患者与≤Ⅱ级的患者的3年肿瘤特异性生存率分别为88.2%和29.2%(图5)。本研究在一定程度上对May和Abern的研究结果进行了补充和完善。

目前，根治性肾切除术是CDC患者的主要治疗方法。由于CDC常发生皮质肾小管内肿瘤播散, 所以即使瘤体很小也应采取根治性肾切除术,而不宜行肾部分切除术或肿瘤剜除术[14]。Abern等报道对于转移性CDC患者，手术是预后的独立保护因素(HR=0.41,P<0.01)，与本研究结果相一致(HR=0.336，P=0.004), 本研究数据显示，实施手术和未实施肾切除术的患者1年肿瘤特异性生存率分别为65.1%和20.0%(图6)。Oudard等[15]报道大部分CDC患者初次发现即已有淋巴结转移或远处转移，而单纯的根治性肾切除术对转移性病例作用有限。放疗和免疫治疗也对大多数患者疗效欠佳[16]。Dason等[17]用吉西他滨-顺铂方案对23例转移性CDC患者进行治疗，发现有26%的患者显示有效，认为该化疗方案对转移性CDC患者有相对较好的治疗效果。Oudard等也认为铂类安全有效，可作为术后辅助化疗的标准方案。近年来靶向药物的问世，在一定程度上提高了CDC患者的总体生存率。Kwon等研究显示，接受靶向药物治疗的Ⅳ期患者的总生存期较未接受靶向药物治疗的Ⅳ期患者延长了13.9个月。Procopio等[18]回顾性研究了使用索拉菲尼等靶向药物后CDC患者的生存时间, 发现靶向治疗可以改善患者的预后。笔者认为，吉西他滨-顺铂联合化疗和靶向治疗能否作为术后辅助治疗的方式尚需大样本的随机对照试验加以验证。

图1 总生存率的Keplan-Meier生存曲线图2 肿瘤特异性生存率的Keplan-Meier生存曲线图3 AJCC T分期的Keplan-Meier生存曲线图4 AJCC M分期(有无远处转移)的Keplan-Meier生存曲线图5 组织学分级的Keplan-Meier生存曲线图6 是否实施手术的Keplan-Meier生存曲线

本研究基于SEER数据库，Fuhrman分级、化疗和免疫治疗等信息在其中没有记录，且受制于回顾性研究的局限性。本研究中，患者随访时间较短，中位随访时间仅为16.0个月，导致删失的比例偏大。此外，对于肾切除术的具体方式在SEER数据库中尚无具体说明，可能在一定程度上影响结论的准确性。最后，在应用Cox多因素回归分析时，各纳入因素之间可能会存在相互干扰，导致得出的结论存在偏差，因此还需通过更大样本量的研究和更长时间的随访对结论加以证实。

尽管如此，本研究结论：Grade分级≥Ⅲ级、T分期≥T3期及发生远处转移是影响CDC患者生存期的独立危险因素，实施肾切除术是影响CDC患者生存期的独立保护因素，肿瘤最大径>7.0 cm和发生区域淋巴结转移是影响CDC患者生存期的重要危险因素，这在一定程度上对先前的研究结果进行了补充和完善，从而可以更好地为CDC患者的临床诊疗提供指导，延长其生存时间。