二甲双胍对2型糖尿病肾脏病患者血清人软骨糖蛋白-39的影响

杨明明 解合兰 朱 昕 赵菲菲 程 霖 朱慧静

糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）的常见慢性并发症，其发病机制主要是炎症反应的激活[1-2]。血清人软骨糖蛋白-39（YKL-40）是近年新发现的一种与炎症反应相关的糖蛋白，参与了DKD病程的进展，可在一定程度上反映DKD患者的肾脏损伤程度[3]。二甲双胍可以通过改善慢性低度炎症发挥治疗T2DM及其并发症长期有效的药物[4]。因此，本研究通过检测DKD患者治疗前后血清YKL-40的水平变化，进一步探讨二甲双胍在治疗DKD中的疗效作用及其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2017年8月于菏泽市立医院内分泌科住院的ACR 30～300 mg/g的DKD患者。糖尿病依据1999年世界卫生组织（WHO）的诊断和分型标准[5]，DKD的诊断与分期采用2012年KDIGO标准[6]。所有患者均签署了知情同意书；经医院伦理委员会审核通过。排除标准：1型糖尿病合并慢性肾病；妊娠糖尿病合并慢性肾病；糖尿病急性并发症；急、慢性肾小球肾炎；高血压所致肾损害；伴有肝、肾等功能严重异常；伴有自身免疫性疾病；伴有精神心理疾病。

根据纳入及排除标准，最终确定120例DKD患者作为研究对象，将其随机分为观察组和对照组，每组60例。观察组中，男31例，女29例，平均年龄（56±7）岁；平均病程（6±3）年。对照组中，男33例，女27例，平均年龄（56±7）岁；平均病程（5±4）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组患者均给予糖尿病健康教育、优质低蛋白饮食及适量运动干预。观察组患者给予二甲双胍（格华止，批准文号：国药准字H20023370）0.5 g，3次/d，并给予基础+餐时一日4次胰岛素皮下注射，根据患者具体情况决定剂量，采用个体控制法，预期血糖控制目标：空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）＜10.0 mmol/L。患者与医师保持密切联系，每2周随访1次，12周后评价疗效。对照组患者仅给予基础+餐时一日4次胰岛素皮下注射，用法及用量与观察组一致。

1.3 指标检测方法

所有患者隔夜空腹10 h以上，静脉抽血，检测FPG、2 h PG、血肌酐（Scr，日立，7600全自动生化分析仪）、HbA1c（高效液相色谱法）、FIns（放射免疫法）；另留一份血样，分离血清，于-70℃保存，用于测定YKL-40（ELISA法，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，批号F03132）。留取清晨首次尿检测ACR（干式免疫标记散射定量法）。采用稳态模型评估HOMA-IR：HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后糖代谢指标比较

两组患者治疗后FPG、2hPG、HbA1c均显著下降，与治疗前相比差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肾脏指标的比较

观察组患者治疗后FIns及HOMA-IR均较治疗前显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后Scr、ACR均有下降，与治疗前相比差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与对照组相比，观察组的下降程度更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后eGFR均有上升，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，观察组的上升程度更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组YKL-40治疗后较治疗前均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组较对照组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应比较

观察组患者出现恶心、腹胀 4例，但均随时间延长逐渐减轻并能耐受。

3 讨论

DKD是T2DM常见的微血管并发症之一，近年研究证实炎症因子与DKD的发生、发展密切相关[7]，DKD可能是一种慢性炎症性疾病。DKD的主要病理改变是细胞外基质增生，早期表现为肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽，晚期进展为肾小球硬化。YKL-40又称为人软骨糖蛋白-39，是一种新发现的炎症因子，可由多种细胞分泌，主要参与先天免疫系统的激活和有关细胞外基质的重塑，是一种急、慢性炎症和组织重塑的标记物[8-9]。YKL-40通过与多种炎症介质发生联系参与炎症反应，促进细胞外基质以及组织的重塑，但目前仍未发现YKL-40特异性细胞膜受体，其在炎症反应中的信号通路需进一步明确。既往研究表明，T2DM患者血清YKL-40与尿蛋白的排泄相关，随着尿蛋白排泄升高，YKL-40水平也逐渐升高，YKL-40可能是T2DM患者肾功能损伤的独立危险因素[10]。

表1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa；与同组治疗前比较，aP＜0.05

BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 26.86±2.05 26.46±1.97 129±18 128±15 84±11 83±10观察组 60 26.97±2.13 25.85±2.69 132±16 126±14 86±13 80±12 FPG(mmol/L) 2hPG(mmol/L) HbAlc(%)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 8.69±1.79 6.35±1.18a 11.52±2.36 8.53±1.23a 9.35±1.18 6.78±1.74a观察组 60 8.72±1.91 6.32±1.21a 11.69±2.15 8.61±1.19a 9.34±1.21 6.67±1.80a

表2 两组患者治疗前后肾脏指标的比较(±s)

表2 两组患者治疗前后肾脏指标的比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

FIns(mU/L) HOMA-IR ACR(mg/g)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 15.67±6.99 14.66±5.83 5.62±1.23 5.28±0.60 113.27±7.38 69.76±7.86a观察组 60 15.32±6.37 9.80±4.95ab 5.56±0.44 4.02±1.18ab 109.76±4.86 42.12±5.98ab Scr(μmol/L) eGFR(ml/min/1.73m2) YKL-40(ng/ml)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 82.17±20.99 75.56±10.31a 108.56±15.85 119.65±16.87a 68.71±17.09 54.78±8.86a观察组 60 82.19±21.23 65.78±8.06ab 107.29±15.95 129.13±15.71ab 68.89±16.37 44.22±8.04ab

二甲双胍是一种经典的降糖药物，除改善胰岛素抵抗、有效降低血糖外，还具有一定的抗炎作用，并对糖尿病肾脏损伤具有保护作用[11-12]。二甲双胍可以通过降低血 IL-1β、IL-6、TNF-α、TNF-β1 水平，改善肾功能，减轻肾小球纤维化和肾脏炎症反应[13]。临床研究发现[14]，二甲双胍可明显降低DKD患者血清超敏C反应蛋白水平。本研究通过观察早期DKD患者分别应用二甲双胍联合胰岛素和单纯胰岛素治疗前后血清YKL-40水平的变化，以期补充二甲双胍治疗早期DKD的机制。本研究结果显示，与对照组比较，观察组患者在血糖控制相似的情况下，YKL-40明显降低，提示二甲双胍具有降低YKL-40的作用，改善炎症反应。既往研究发现 HOMA-IR是导致YKL-40升高的独立危险因素[15]，HOMA-IR与YKL-40呈正相关[16]。本研究还发现，与对照组相比，观察组患者的HOMA-IR明显下降，进一步证实了二甲双胍具有改善胰岛素抵抗的作用，其降低YKL-40的作用可能与其改善胰岛素抵抗有关。

综上所述，二甲双胍治疗早期DKD的机制不仅通过改善糖代谢及胰岛素抵抗，可能还与其改善YKL-40等炎症因子水平有关，但确切机制尚需进一步研究。