宫颈癌公共筛查策略的经济学评价

卢宪中 茅艺伟 乔友林 陈 文

据《2015中国癌症统计数据》统计，我国2015年宫颈癌发病率逾98.9/10万，死亡率高达30.5/10万，且均呈逐年上升态势。2009年以来，农村两癌筛查项目纳入政府工作计划，乳腺癌筛查和宫颈癌筛查成为政府工作的重点。政府有组织有规律地对适龄妇女进行宫颈癌筛查，将有助于降低宫颈癌发病率和死亡率。

宫颈癌筛查可采用巴氏涂片法，这种方法依赖于实验室人员的操作和主观解读，漏诊率较高。宫颈癌筛查也可使用液基薄层细胞学检测（TCT），TCT特异性较高，灵敏度稍差[1]。近年来，宫颈癌病因人类乳头状瘤病毒（HPV）检测成为宫颈癌筛查的方法之一。感染HPV 16/18的妇女发展为临床相关的、中度或重度宫颈上皮内瘤样病变（CIN）的风险特别高[2]。入组47 000名女性的ATHENA研究是美国最大规模的宫颈癌筛查临床研究，该研究发现，即使巴氏涂片检测结果为阴性，如果HPV 16/18结果为阳性，每10名女性中仍会有1人存在宫颈癌前病变[3]。Cobas®HPV基因检测是基于病因学的分子水平检测方法，同时检测HPV 16/18两种基因型，以及其他12种高风险HPV基因型，能更加客观地评估是否已有癌前病变或存在进展为癌前病变的高风险。2014年，国家两癌筛查项目也启动了以HPV检测为初筛方法的试点项目。2016年，国家药品监督管理局批准了CINtec®PLUS细胞学检测，该检测旨在改善宫颈癌前病变的检测和早期干预，可对HPV检测结果为阳性的患者进行风险分层[4]。如果CINtec PLUS检测结果为阳性，则意味着存在CIN2或以上病变，应立即进行阴道镜检查；如果CINtec PLUS检测结果为阴性，则可随访1年后再进行复查。因此，引入CINtec PLUS检测可以降低阴道镜转诊率，减少患者不必要的检查与后续治疗[5]。

不同宫颈癌筛查策略产生的费用和疾病管理效果均不同。高性价比的筛查策略能以较低的投入获取更大的筛查效能。本研究通过文献回顾和建模分析，计算多种筛查策略的成本和效果，为优选筛查策略提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 筛查策略

2016年，美国妇产科医师学会推荐的宫颈癌筛查及预防指南建议，HPV联合细胞学筛查可每5年进行1次筛查；如果采用单独细胞学筛查，则每3年进行 1次筛查[6]。HPV检测用于初筛在同样的筛查间隔下，和单独细胞学筛查或联合筛查具有同等或更优的筛查效率[7]。

本研究纳入考察的筛查策略分为两大类：一类是细胞学检测初筛为主，每3年进行1次筛查，包括（A0）单纯细胞学检测初筛、（A1）细胞学初筛结合CINtec PLUS分流；另一类是病毒学检测初筛为主，每5年进行1次筛查，包括（B0）HPV初筛结合细胞学分流策略、（B1）HPV基因分型初筛结合细胞学分流策略和（B2）HPV基因分型初筛结合CINtec PLUS分流策略（图1）。

1.2 研究模型

研究建立Markov模型（图2），包括宫颈癌疾病自然史的7个健康状态：无高危HPV感染、高危HPV感染、无CIN、CIN1、CIN2、CIN3、浸润性宫颈癌和死亡。模拟1000 000人群中30岁到65岁的妇女采用不同筛查策略时宫颈癌疾病的发生/发展情况，模型共进行两轮筛查。筛查初始年龄和终止年龄基于世界卫生组织（WHO）发布的《子宫颈癌综合防治基本实践指南》。模型假设包括人群假设、检测假设、费用假设、患者假设、自然病程假设[8]。

研究检索了 Pubmed等英文数据库以及中国期刊全文数据库等中文数据库，选取与宫颈癌筛查、诊断和治疗相关的中英文文献。

筛查策略中涉及的各种检测方法的灵敏度和特异度见表1。

表1 各种检测方法对CIN2的灵敏度和特异度[2,9](%)

从中国医疗服务体系角度进行分析，纳入直接医疗成本，筛查或诊断成本包括门诊费用、细胞学检测费用、HPV检测费用、阴道镜检查及组织活检等费用，参考2015年政府组织筛查HPV检测试点项目的财政补贴标准[10]；CIN2以及CIN3的治疗费用以及宫颈癌的治疗费用来源于文献[11]（表2）。

图1 宫颈癌筛查策略(包括细胞学初筛和病毒学初筛)

图2 Markov模型

表2 费用数据(元)

1.3 分析方法

筛查效果的指标包括 CIN2以及以上病变的检出率、宫颈癌的年发病数和年死亡数；费用的指标包括年总费用、筛查妇女的年人均费用，以及每发现1例CIN2及以上病变的费用。

2 结果

2.1 筛查效果

细胞学初筛策略组中，A1策略的CIN2+检出率、宫颈癌年发病数和年死亡数均优于A0策略，在细胞学初筛中引入CINtec PLUS作为分流具有更好的筛查效果。HPV初筛组中，三个效果指标均为B2优于B1，B1优于B0，在HPV初筛中引入16/18基因分型以及CINtec PLUS作为分流手段具有最好的筛查效果。将两组策略进行对比，HPV初筛组的指标普遍优于细胞学初筛组，见表3。

2.2 预算影响

细胞学初筛策略组中，A1的年总费用比A0略高1.2%，但每发现1例CIN2及以上病变年费用A1比A0低7.4%；HPV初筛组中，随着引入16/18分型和CINtec PLUS，年总费用以及筛查妇女年人均费用增加，而每发现1例CIN2及以上病变费用逐渐减少。B2年总费用比B1多花费1.1%，但每发现1例CIN2及以上病变年费用节省了 6.3%；B2年总费用比 B0多花费3.3%，但每发现1例CIN2及以上病变年费用节省费用 13.3%。将两组策略进行对比，HPV初筛组的年总费用和筛查妇女年人均筛查费用普遍低于细胞学初筛组。见表4。

3 讨论

宫颈癌进展较为缓慢，其发展过程中存在时间较长的、可逆转的癌前病变期，从CIN发展为癌症需要若干年，而CIN的治愈率极高。因此，CIN2及以上病变检出率较高的宫颈癌筛查策略可以大大减少宫颈癌的发生，有助于降低宫颈癌的发病率和死亡率。

在细胞学检测初筛的宫颈癌筛查策略中，CINtec PLUS检测作为分流方案能够发现更多CIN2及以上病变，每发现1例病变平均所需费用更少，并且可以降低宫颈癌年发病数和死亡数。在 HPV检测初筛的宫颈癌筛查策略中，初筛进行16/18分型有助于发现更多CIN2及以上病变，每发现1例病变平均所需费用更少，并可降低宫颈癌年发病数及死亡数；再引入CINtec PLUS检测，作为分流方案可发现最多CIN2及以上的病变，每发现1例病变平均所需费用最少，并可最大程度降低宫颈癌年发病数及死亡数。

表3 不同筛查策略的效果比较(每1000 000人)

表4 不同筛查策略的预算影响比较(每1000 000人)

通常情况下，HPV初筛相对细胞学初筛可适当延长筛查间隔，从而在小幅降低疾病管理年均总费用的同时大幅提高筛查效果；在 5种考察的宫颈癌筛查方案中，如果总预算可以承受，HPV 16/18分型初筛结合CINtec PLUS分流方案的CIN2检出率最高、宫颈癌年发生数和死亡数最少，可视为最佳筛查方案。

本研究采用模型分析方法对妇女宫颈癌筛查的不同策略进行效果与费用的比较，模型所使用的部分临床数据来源于发达国家的研究，可能不能精确反映我国宫颈癌的筛查与疾病发生发展情况。模型仅考虑了直接医疗费用，未纳入生产力损失等费用，可能会低估各筛查策略的疾病管理成本。