组织工程与再生医学是医疗健康事业发展的希望

潘锋

“中国医疗保健国际交流促进会学术年会暨华夏医学科技奖颁奖大会”2018年11月9日至10日在北京举行，中国工程院院士、南通大学顾晓松教授应邀作了题为《科技创新与智能医学发展》的主题演讲。他在接受采访时介绍了近年来我国组织工程神经缺损修复研究取得的重要进展。他指出，组织工程与再生医学是人类医疗健康事业发展的希望，是全球各国生物医药产业创新发展的动力，应抓住历史机遇，提出中国方案，抢占这一领域发展的主动权和话语权，努力把中国建成全球组织工程与再生医学科学中心和产业发展中心。

学科突破四大关键技术

顾晓松教授说，近年来，由于交通事故、工伤、地震灾害等造成的神经损伤病例越来越多，神经缺损致残率高，特别是3厘米以上的神经缺损将造成终身残疾，给家庭和社会带来沉重负担。一个多世纪以来，神经缺损修复与功能重建成为困扰临床治疗的一大难题。自体神经修复、供区功能丧失、异体神经修复、机体排斥反应等诸多科学难题都还没有得到解决，研制人工组织神经替代自体神经以达到修复神经缺损的目的，已成为国际神经科学研究中的重大课题，生物材料作为组织修复与再生医学研究中的组织器官修复替代品，一直是材料学和生命科学研发的热点。

顾晓松教授强调，组织工程与再生医学涉及生物材料、干细胞、活性因子、组织工程构建技术、新技术新产品研发、临床试验、制定技术与产品标准、中国食品药品监督管理等，只有在安全性和有效性得到客观评价后，才能将组织工程研究成果转化应用于人体，因此是一个多环节的复杂工程系统。组织工程材料研究一方面要深入了解或阐述材料对机体的影响，另一方面要了解機体对植入的生物材料的应答，包括人体对材料的识别、代谢、排异、耐受与整合、融合以及材料彻底代谢途径与微循环重建等。

早在1995年，顾晓松教授便提出研发一种生物力学性好、降解可调控、低免疫原性、有利于血管生长和神经导向生长的组织工程神经，这种组织工程神经有导管、有支架、有纤维，神经生长可与靶器官建立联系，形成髓鞘，神经功能恢复后导管支架等彻底降解。从1995年到2015年整整20年间，围绕这一研究方向，顾晓松教授团队从构建原理、机制研究、材料寻找，到动物体外体内实验和临床应用，开展了大量研究工作，完成并提出了“组织工程神经构建理论”。 顾晓松教授发明了构建组织工程神经的新技术和新工艺，发现了一种新型可降解组织工程神经移植物，并阐明了其作用的靶器官和靶基因，提出了组织工程可降解材料的体内分子降解过程，在国际上第一次从分子层面阐述了其有效性和安全性。

顾晓松教授介绍说，“构建生物可降解组织工程神经”的关键技术难题包括：壳聚糖无交联剂成型加工工艺，壳聚糖降解可控技术，利于细胞迁移与神经突起导向生长和利于血管生长的技术。通过多年不懈的技术创新，取得了四大关键技术突破。一是发明了中和固定替代交联剂加工技术，解决了无交联剂壳聚糖成型加工难题，多微孔结构的壳聚糖神经导管生物相容性好，抗拉强度好;二是发明了乙酰化度调控壳聚糖神经移植物降解速度技术，解决了神经移植物降解速度与神经再生相适应的难题;三是内置纤维支架的独特设计，可引导schwann细胞迁移和神经轴突趋化性生长，实现靶区失神经再支配，这一基础研究的突破满足了神经修复后恢复感觉和运动功能的要求;四是发明了多微孔壳聚糖神经移植物构建技术，解决了神经移植物血管生长这一核心技术难题。北京积水潭医院、南通大学附属医院等四家医院按照国际标准开展了多项临床试验，使用人工组织神经修复移植物完成一例成人患者前臂正中神经3厘米缺损修复获得成功。中国在国际上率先将壳聚糖人工神经移植物应用于临床，受试患者损伤肢体功能明显恢复，优良率为85%。项目目前已经完成临床试验，正进入产品注册证书的申报程序。20年来，上述每一项技术取得突破后都首先申报了专利，现在围绕以上核心技术已形成专利保护群，为研发系列产品和占领国际市场奠定了基础。

“组织工程神经构建理论”得到了国际科学界的高度评价。顾晓松教授应邀为国际著名神经学杂志Prog Neurobiol 撰写综述，向全球介绍组织工程神经与神经缺损修复新手术新进展;应邀在国际生物材料权威杂志《Biomaterials》撰文，阐述当今国际组织工程神经研究现状与展望。2005年国际著名生物学期刊《BRAIN》杂志评论认为，“这一研究应对了脑的十年神经科学中未能解决的挑战”。英国曼切斯特大学Reid教授认为，“该工作使组织工程神经的概念由仅提供单一保护的支架，转变为提供神经再生、轴突生长和生物活性微环境。”荷兰莱登大学Malessy教授在一篇关于周围神经修复的综述中强调，是中国学者率先把壳聚糖导管与PGA纤维构成的神经移植物应用于临床。2014年“构建生物可降解组织工程神经”学术观点，被作为新理念载入英国剑桥大学新版教科书。2012年美国《科学》撰文称，“顾晓松教授在世界上第一个将壳聚糖神经移植物应用于临床，第一个转化人工神经研究进入临床，是组织工程神经转化医学开拓者”。“修复周围神经缺损的新技术及其应用”获2012年度国家技术发明奖二等奖。

推动再生医学发展

顾晓松教授介绍说，20多年来组织工程神经研究的发展走过了这几个阶段：第一阶段是2000年到2001年壳聚糖人工神经移植物，第二阶段是2006年到2007年丝素蛋白组织工程神经移植物，第三阶段是2014年到2016年细胞基质化组织工程神经，第四阶段是小核酸（MicroRNA）。2015年顾晓松教授应邀在Prog Neurobiol发表综述，阐述了神经损伤和再生过程中非编码RNA的表观遗传学调控，指出核酸介导的组织工程神经展现出良好的神经修复应用前景。顾晓松教授实验室相关研究在全球第一个申报了专利，发表了第一篇SCI论文，并制定了第一个临床标准。有评论认为，围绕包括神经元在内的再生调控、非编码RNA与神经再生，阐明了神经损伤的修复机理，在此基础上结合组织工程神经研究优势，将探索出神经损伤修复新策略。“MicroRNA基因介导的新型组织工程化神经的构建及其在修复神经缺损的应用”专利申请已获多个国家批准。

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，在一定条件下可以分化为多种功能细胞，具有再生人体各种组织和器官的潜在功能。干细胞因具有广泛的自我更新和产生分化后代的能力已成为再生医学应用的重点。干细胞基质与其他细胞基质相比，具有更好的应用前景。针对更长的神经缺损修复难题，顾晓松教授近年来开展了一系列干细胞神经缺损修复研究，将组织工程材料与自体干细胞相结合，创新性地研制出了新一代细胞基质化丝素组织工程神经，并获中国发明专利及美国、欧亚、澳大利亚等国际发明专利。顾晓松教授创建的自体骨髓间充质干细胞组织工程神经修复长距离神经缺损的新技术方法，成功修复成人正中神经干8厘米缺损，术后患者功能恢复良好，为我国组织工程神经的创新与转化应用进入国际领先地位发挥了重要作用。

全球每年新增脊髓损伤患者约30万至50万人，脊髓损伤后功能性恢复是全球仍未破解的重大医学难题，其根本原因是脊髓损伤后阻碍功能性恢复的机制不清楚。2017年《细胞》杂志发表了顾晓松教授与哈佛大学医学院何志刚研究组开展的一项有关脊髓损伤再生的合作研究成果，首次证明中间神经元兴奋性紊乱是脊髓神经损伤后阻碍功能性恢复的一个重要机制。研究者认为，通过平衡脊髓内抑制性神经元的兴奋性，是有效提高脊髓神经损伤后功能性恢复的新的治疗策略，该研究为脊髓损伤的病患神经功能性恢复治疗提供了理论基础，可望在临床上给脊髓损伤病患带来新的治疗措施和康复希望。

顾晓松教授在接受采访时还特别强调了再生微环境研究的重要性。20 世纪以来，再生医学领域的研究表明了再生微环境与再生医学的密切联系。再生微环境是指丢失或功能损害的组织和器官再生过程中所需要的局部微环境，其关键科学问题是如何建立组织或器官再生的最佳再生微环境，最大限度地促进组织或器官再生过程。再生的生物学机制离不开具有再生潜能细胞的参与及其存在的含有可溶性因子和细胞外基质的微环境，再生微环境中由细胞分泌的营养因子、黏附分子、细胞外基质分子及其他理化因子等，对组织或器官再生具有重要作用，通过再生微环境研究，建立新的理论、技术、方法及产品，将为再生医学发展和造福人类健康开拓新领域。

抓住机遇，迎接挑战

顾晓松教授说，组织工程与再生医学是继细胞生物学、分子生物学之后生命科学与医学发展史上的又一个里程碑，标志着医学正步入制造组织和器官的新时代，世界各发达国家都将组织工程与再生医学列为重点发展的战略性高技术新兴产业，国际化竞争热潮正在形成。中国工程院最新发布的《全球工程前沿》报告认为，当前，生物医用材料的国际发展前沿领域包括：一是生物降解材料。生物降解材料植入人体并经过一段时间后，能逐渐被分解或被代谢的材料，被植入的异物在完成使命后会自动分解成无毒无害的物质从体内排出。二是组织工程材料与人工器官，即通过工程原理与方法构建生物装置，建立由细胞与生物材料构成的三维空间复合体，用来替代受损组织或器官的功能，包括生物支架、种子细胞、生长因子等，其发展方向是生物相容性好并可被人体逐步降解吸收的生物材料。

中国“十三·五”国家战略性新兴产业发展规划要求加快生物产业创新发展步伐，培育生物经济新动力。2017年6月，中国工程院重点咨询研究项目“我国组织工程创新及其转化应用与产业发展战略研究”启动会在北京召开，该研究分为“我国组织工程创新与产业发展研究”“加速组织工程创新产品向临床转化应用的相关研究”“我国组织工程创新及其转化应用与产业发展战略研究”此三个课题，旨在以创新驱动为引导，以建设科技强国为目标，针对组织工程领域国际前沿的热点、难点，提出先导性、前瞻性、战略性研究发展规划，力争持续加大投入，取得重大理论与关键技术突破，产生一批发明专利，并将新技术、新产品进入临床研发与转化应用。通过咨询，专家们提出了我国组织工程新兴产业的重大行动计划与实施路径，围绕产业链布局创新链，构建从理论到技术，从技术到产品，从产品到商品，从商品到品牌和精品的创新链，不断突破战略性新兴产业关键核心技术，培育新的增长点，推动产业集群发展，以此支撑我国组织工程研究与产业化发展进入国际引领时代。

顾晓松教授说，目前全球有超过1000万患者正在等待角膜移植，数百万人因神经损伤导致截瘫或残疾。第一代金属心脑血管支架和第二代涂层心脑血管支架都存在不同缺陷。全球每年有100多万人因肝衰竭死亡。我国目前每年有约30万患者等待肝移植，但能接受肝脏异体移植的只有3万人左右。组织工程与再生医学面临巨大机遇与挑战，如可降解心脑血管支架，组织工程骨和软骨，可降解骨修复材料和血管，组织工程肝、肾以及组织工程皮肤、角膜、神经等都有着巨大的市场需求。组织工程与再生医学创新研究要面向国家重大战略，面向社会重大需求，面向人类健康事业，面向世界科学高峰。

顾晓松教授认为，组织工程与再生医学创新与发展是人类面临的共同挑战，是一个全球工程系统，每一位科学家或工程技术人员都应积极投身其中，推动其发展。各国组织工程与再生医学同仁应立足当前，着眼未来，共同推进组织工程与再生医学事业发展，共创人类美好健康生活。为更好地整合和配置国际创新资源，顾晓松教授等发出倡议，以中国科学家为主导，启动国际大科学计划——“组织工程与再生医学全球协同创新十年计划”，目前已得到中外30余位院士、科学家的签名支持。

“组织工程与再生医学全球协同创新十年计划”包括8个方面的内容，一是参与国在组织工程与再生医学与转化应用领域设立重大专项计划，并给予重点的、稳定的、持续的支持，以此持续推动这一全球重大计划实施。二是完善监管，参与国FDA给予配套政策、条例支持，使组织工程与再生医学新技术新产品在科学监管下更快更好地发展。三是扶植和支持相关产业发展。四是鼓励社会资金向该领域投资。五是提升公众对组织工程与再生医学的知晓度、认知度和关注度。六是培养青年科学家和工程技术人员应对挑战，推动全球组织工程与再生医学事业可持续发展。七是组建跨国家、跨地区的国际联合创新团队，联合实验室或联盟，推进协同创新与交流。八是组建全球组织工程与再生医学咨询委员会，为全球和各国政府、社会机构、基金会或企业提供决策、提供咨询与服务。健康与高质量的生活是人类共同的诉求与福祉，顾晓松教授呼吁全世界科学家、工程技术人员、企业家、社会精英与领袖们共同努力，协作创新，形成合力，推动全球组织工程与再生医学创新和发展，支撑人类健康生活可持续发展，造福人类，造福子孙后代。

顾晓松教授最后说，建设科技强国不仅要有论文和专利，关键是要让老百姓切实感受到科学技术进步给他们带来的健康福祉。科技成果產出，新技术新产品转化与应用要面向市场，能够真正推动组织工程和再生医学技术创新和产品创新，推动品牌建设与产业发展，为社会提供有真实需求的产品，造福百姓。

专家简介

顾晓松，中国工程院院士，教授，博士生导师。现任南通大学教育部·江苏省神经再生重点实验室主任。中国生物医学工程学会副理事长，首届国家杰出青年科学基金获得者，2017年获全国创新争先奖。主持“863”项目、“973”课题和国家自然科学基金重点项目多项，获中国发明专利12项，国际发明专利5项，获国家技术发明奖二等奖，何梁何利科学与技术进步奖等多项。