DAA治疗在肝硬化患者中的应用效果

刁青

丙型肝炎病毒(HCV)感染患者发生肝硬化和肝癌的风险明显上升[1]。2011年多个针对 HCV 的直接抗病毒药物(DAAs)先后上市，给HCV 的治疗带来了新希望[2]。本研究以不同DAAs 抗病毒治疗方案治疗HCV肝硬化，旨在评价 DAAs治疗HCV肝硬化的疗效和安全性。

资料和方法

一、临床资料

以秦皇岛第三医院门诊和病房2017年1月至2018年2月收治的62例HCV肝硬化患者为研究对象。纳入标准：HCV RNA阳性，血清抗-HCV阳性；肝功能Child-Pugh 分级A或B级；HCV 基因型均为 1b 型。排除标准：合并严重肾功能不全者；合并乙型肝炎病毒(HBV)感染等；合并恶性肿瘤。

二、治疗方法

在患者自愿的情况下，采用治疗方案A(n=16)、治疗方案B(n=22)和治疗方案C(n=24)治疗。治疗方案A：索菲布韦+利巴韦林；治疗方案B：Harvoni；治疗方案C：索菲布韦+达卡他韦。索菲布韦购自印度，400 mg，1次 /d；Harvoni购自孟加拉国，90 mg，1次/d；利巴韦林购自四川成都同道堂制药有限责任公司，国药准字H51022270，1 000 mg，1次/d；达卡他韦购自孟加拉国，60 mg，1 次/d。连续治疗24周。

三、观察指标

(1)治疗前、治疗后第1、4、8、12、24 周，于罗氏公司AmpliPrep/COBAS TaqMan 48 分析仪检测HCV RNA。HCV 阴转标准：HCV RNA<15 IU/mL；采用ELISA法检测血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和白蛋白(Alb)。(2)不良反应发生情况：包括乏力、皮疹、胸闷、头晕等。

四、统计学分析

结 果

一、一般资料

3组患者一般资料比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 不同治疗方案HCV肝硬化患者一般资料比较

二、HCV RNA转阴率

随着治疗的进展，治疗方案A、治疗方案B和治疗方案C治疗的HCV肝硬化患者HCV RNA转阴率呈上升趋势，差异有统计学意义(P<0.05)；不同治疗方案下各时间点HCV 转阴率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

三、不同治疗时间点Alb、ALT、AST、Scr、BUN和HCV RNA检测结果

随着治疗的进展，62例患者AST、ALT、Scr、BUN和HCV RNA水平逐渐降低，Alb水平逐渐上升，各时间点比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

四、不良反应

治疗过程中仅部分患者发生轻微不良反应，主要表现为腹泻1例、发热1例、头痛1例、皮疹2例、乏力5例、头晕2例，均可耐受，无需对症处理。

表2 不同治疗方案HCV肝硬化患者HCV RNA转阴率比较(n,%)

表3 不同治疗时间点Alb、ALT、AST、Scr、BUN和HCV RNA比较

讨 论

统计显示，全球HCV感染率约为3%[3]。在HCV感染后20～30年内，有30%患者可发展为肝硬化，并进展为肝细胞癌。因此，积极有效的抗病毒治疗有助于改善慢性HCV患者的临床预后，特别是存在进展性纤维化和肝硬化的HCV患者，接受规范抗病毒治疗更为重要。既往研究显示，积极有效的抗病毒治疗可明显延缓HCV患者肝硬化的进展，降低肝功能失代偿，改善其预后[4]。

利巴韦林治疗HCV的不良反应多，其治疗安全性较低，绝大多数患者不能耐受利巴韦林治疗。2011年DAAs通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准，开启了HCV肝硬化治疗的新时代[5]。作为一种HCV NS5B 聚合酶核苷(酸)类似物抑制剂，索菲布韦对HCV(基因 1～6 型)具有十分明显的疗效，其作用机制为药物结合病毒聚合酶的活性位点，作为RNA链终止子的类似物，发挥抗病毒作用，具有中效抗病毒、不易耐药的特点[6]。研究显示，索菲布韦联合利巴韦林可以治疗所有基因型HCV，持续病毒学应答率为89%[7]。达卡他韦是一种HCV NS5A 磷酸化抑制剂，可有效阻止 HCV 复制复合物的产生，抑制HCV的复制和装配，具有耐药屏障低的特点[8]。临床常将达卡他韦与索菲布韦联用，其不良反应小，且持续病毒学应答率高，已成为治疗HCV肝硬化患者的首选治疗方案之一。研究表明，达卡他韦联合索菲布韦治疗HCV 12周后，持续病毒学应答率在90%以上[9]。Harvoni是一种复合制剂，由雷迪帕韦+索菲布韦组成，其治疗HCV肝硬化的1、4、5、6型丙型肝炎8周或12周，持续病毒学应答率为93%～100%[10]。本研究表明，DAAs治疗HCV肝硬化，可迅速清除病毒，治疗 1、4、8、12和 24周的病毒转阴率分别为 9.7%、32.3%、46.8%、59.7%和69.4%。其中治疗方案A的转阴率最低，故认为，HCV肝硬化患者不宜应用索菲布韦联合利巴韦林治疗。

本研究表明，随着治疗的进展，62例HCV患者AST、ALT、Scr、BUN和HCV RNA水平逐渐降低，Alb水平逐渐上升，表明DAAs治疗HCV肝硬化可显著改善肝、肾功能，这主要得益于DAAs治疗后病毒得到有效清除，且有效抑制了肝内炎症反应，改善肝功能。DAAs 治疗过程中的主要不良反应包括头痛、乏力、恶心等。本研究中62例HCV肝硬化患者仅部分发生轻微不良反应。因此，DAAs治疗HCV肝硬化安全可靠，值得信赖。但鉴于本研究纳入样本数量有限，该研究结论尚需论证。