冠心病合并2型糖尿病患者肾功能下降危险因素分析

张敬林 周玉杰 王 悦 彭 丁 马 越 王德广 刘 妍 傅明洁

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病率日益增加，而其中，合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）的患者亦不在少数，据报导全球约有32.2%的T2DM患者同时合并有CAD[1]，而这两种疾病皆是肾功能下降的危险因素[2-3]，故此类人群出现慢性肾脏疾病预后差，且生活质量低、经济负担重，因此识别T2DM合并CAD人群远期肾功能下降的危险因素并进行及早预防至关重要。但截至目前，针对此类人群的危险因素研究较少。探讨T2DM合并CAD患者远期出现肾功能下降的相关危险因素，将有助于未来指导该类人群的治疗及临床决策。

资料与方法

1.研究对象及分组 收集2003年1月至2017年10月，在北京市安贞医院住院期间明确诊断CAD合并T2DM、且肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 mL·min·-1·1.73 m-2的患者28 127例，根据随访eGFR结果，最终纳入7 552例患者，其中女性2 231例，男性5 312例，平均年龄（58.56±9.15）岁，中位随访时间为9.68个月。

2.纳入及排除标准 CAD之诊断是根据患者病史、心电图、冠状动脉CTA、冠状动脉血管造影等辅助检查，通过经验丰富的主治以上级别医师诊断[4]。T2DM的诊断标准则是采用目前国际通用的1999年WHO标准及既往病史诊断。排除标准包括：①肾病综合症、肾炎、IgA肾病、急性肾损伤、肾脏手术、泌尿系感染、泌尿系统结石、恶性肿瘤等既往肾脏疾病患者；②基线和随访时的临床信息不完整。

3.研究方法 收集纳入的7 552例患者的临床基线资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史和婚姻史；入院体格检查包括收缩压、舒张压和静息心率；既往病史（高血压、高脂血症、心肌梗死、脑血管疾病、既往血运重建史）；实验室检查包括血Cr、FBG、HbA1c、白蛋白、HGB、RBC、PLT、红细胞压积、TC、LDL-C、HDL-C、同型半胱胺酸（HCY）、UA、总胆红素；用药史包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、皮下注射胰岛素、口服降糖药、抗血小板药物治疗（阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛）或利尿剂；冠状动脉造影、冠状动脉支架置入术及冠状动脉旁路移置术。随访患者血Cr值，采用改良MDRD公式计算eGFR[5]，根据前后eGFR值变化对比，定义肾功能下降为复查eGFR＜60 mL·min·-1·1.73 m-2且2次eGFR差值＞15 mL·min·-1·1.73 m-2[6]。

4.统计方法 采用IBM SPSS statistic25软件进行统计分析。正态分布计量资料结果以均数±标准差表示，两组差异性比较采用t检验。非正态分布资料结果以中位数（M）及四分位数间距（P25，P75）表示，差异性比较采用秩和检验。分类变量以百分比（%）表示，组间差异性比较采用卡方检验。采用多因素COX比例风险回归模型分析CAD合并T2DM患者肾功能下降的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.肾功能下降组与肾功能保留组临床基本特征比较 本研究共入选7 552例患者，中位随访时间为9.7个月，将患者分为肾功能下降组（340例，4.5%）与肾功能保留组（7 212例，95.5%）。和对照组相比，肾功能下降组年龄较大，男性性别、高血压病史、高脂血症病史、血运重建史比例较高，入院时收缩压、心率较高，但已婚比例较低（表1）。

2.实验室指标及用药史：肾功能下降组相比对照组有较高水平的总胆固醇、LDL-C、HCY、UA、总胆红素、红细胞压积水平，较高比例的ACEI/ARB、皮下注射胰岛素及利尿剂用药史；较低的白蛋白、HDL-C、HGB及RBC水平，较低比例的口服降糖药及抗血小板药物用药史（表1）。

表1 肾功能下降组与肾功能保留组临床基本特征比较[±s，n（%），M（QR）]

表1 肾功能下降组与肾功能保留组临床基本特征比较[±s，n（%），M（QR）]

注：1 mm Hg=0.133 kPa

项目 肾功能下降组（n=340）肾功能保留组（n=7212） P值年龄/岁 62.34±8.78 58.38±9.15 0.000男性 241（70.8） 4561（63.21） 0.030入院体格检查收缩压/mmHg 133.96±18.21 130.22±16.54 0.001舒张压/mmHg 77.60±9.92 76.83±10.23 0.157心率/（次/min） 74.23±11.62 71.78±11.07 0.000个人史吸烟史 136（40.0） 3058（42.4） 0.381饮酒史 55（16.2） 1402（19.4） 0.136已婚 319（93.8） 7019（97.3） 0.000既往史高血压 237（69.7） 4643（64.4） 0.045高脂血症 131（38.5） 1998（27.7） 0.000心肌梗死 88（25.9） 1732（24.0） 0.432脑血管疾病 51（15.0） 1282（17.8） 0.190既往血运重建 39（11.4） 512（7.1） 0.013入院实验室检查空腹血糖/（mmol/L） 9.04±4.18 8.78±3.48 0.828 HbA1c/% 7.76±1.68 7.57±1.43 0.236白蛋白/（g/L） 41.12±4.79 42.13±3.97 0.000血红蛋白/（g/L） 135.78±17.48 141.83±14.46 0.000红细胞/（×10-9/L） 4.51±0.54 4.66±0.46 0.000血小板/（×10-9/L） 215.83±65.75 213.07±55.18 0.742红细胞压积 40±4.84 41.12±3.91 0.000 TC/（mmol/L） 4.42（3.58，5.22） 4.09（3.44，4.87） 0.000 LDL-C/（mmol/L） 2.61（2，3.37） 2.42（1.9，3.05） 0.000 HDL-C/（mmol/L） 0.94（0.8，1.09） 0.96（0.82，1.13） 0.041 HCY/（μmol/L） 15.14±5.82 13.7±6.64 0.000尿酸/（μmol/L） 360.47±98.13 326.6±83 0.000总胆红素/（μmol/L） 12.7（0.02，16.3） 11.97（9.3，15.16） 0.000用药史ACEI/ARB 237（69.7） 4093（56.8） 0.000胰岛素 91（26.8） 1439（20.0） 0.002口服降糖药 179（52.7） 4271（59.2） 0.016抗血小板药物 305（89.7） 6966（96.6） 0.000利尿剂 88（25.9） 828（11.5） 0.000入院手术冠状动脉造影 318（93.5） 6601（91.5） 0.193冠状动脉支架置入术 152（44.7） 2931（40.6） 0.136冠状动脉旁路移置 9（2.7） 318（4.4） 0.119

3.肾功能下降的危险因素分析 以多因素COX比例风险回归模型进行分析，采用逐步前进法，调整用药等混杂因素后，对远期肾功能下降进行独立危险因素分析，提示男性（HR=1.425，95%CI=1.143～1.777，P=0.002）、年龄（每增加10岁，HR=2.143，95%CI=1.887～2.432，P＜0.001）、心率（每增加10次/min，HR=1.229，95%CI=1.11～1.361，P＜0.001）、高血压史（HR=2.995，95%CI=2.297～3.905，P＜0.001）、高脂血症病史（HR=1.302，95%CI=1.014～1.671，P=0.038）、HCY浓度（每增加10μmol/L，HR=1.218，95%CI=1.014～1.462，P=0.035）、血尿酸浓度（每增加60μmol/L，HR=1.284，95%CI=1.202～1.372，P＜0.001）为T2DM合并CAD患者远期肾功能下降的独立危险因素（图1）。

讨 论

冠心病合并2型糖尿病患者出现肾功能不全往往病情复杂、预后差、造成经济负担较重，截至目前，国内外关于CAD合并T2DM人群出现远期肾功能下降的相关研究相对缺乏。此研究纳入了7 552例CAD合并T2DM患者，探讨了此类人群发生远期肾功能下降的高危因素。研究结果显示结果发现年龄、收缩压、心率、总胆固醇、血同型半胱胺酸浓度、血尿酸浓度为T2DM合并CAD患者远期肾功能下降的危险因素。

目前已有多个大型随机对照实验证实，CKD的传统危险因素包括糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、高龄、高尿酸血症、贫血、低白蛋白血症等[7-10]。本研究结果提示：男性、年龄、收缩压、既往高血压史、高脂血症病史、血尿酸浓度仍为T2DM合并CAD患者出现肾功能下降之危险因素，此结果与既往研究结果相符。这类人群存在合并症多、病情较为复杂等特点，当出现肾功能下降时肾脏病变往往较重，因此对此类人群及早进行筛查及预防，可能相较一般人群存在更大获益。

图1 CAD合并T2DM患者肾功能下降的危险因素分析

此外，本研究发现HCY是此类人群出现肾功能下降的危险因素，这在既往研究中较少报道。HCY为蛋氨酸代谢过程的中间产物，根据其来源可分为饮食摄入的内源性及蛋白质分解产生的外源性，并通过再甲基化及转硫作用代谢成牛磺酸及硫酸盐或是穀胱甘肽[11]。目前许多研究认为，HCY升高可能导致心血管疾病、神经退行性疾病、骨质疏松性和妊娠期并发症等多种疾病[12]，而近年也有研究表明了肾功能下降与血HCY浓度升高存在一定相关性。一项纳入2 387例高血压人群的前瞻性对列研究中指出，血HCY水平在5～20μmol/L范围时与肾功能快速下降和CKD事件相关[13]，Xie等推论，这种现象可能是由于高血压直接导致肾损伤，进而导致HCY排泄受损和血浆HCY同时升高。但目前针对HCY升高导致肾功能下降的直接证据尚缺乏。本研究亦发现了T2DM合并CAD人群中血HCY浓度为远期肾功能下降的独立危险因素，推测可能存在以下机制：许多研究已证实氧化应激反应是肾功能损伤的机制之一[14-15]，HCY在自氧化的过程中会产生大量活性氧（ROS），造成机体组织器官的损伤[16]；另外，HCY介导的炎症反应可能亦参与肾小球损伤的过程。Shastry等在蛋氨酸诱导的HHCY大鼠中观察到肾脏中MCP-1蛋白和mRNA水平增加，间接说明了HCY通过炎症反应加速肾病进展[17]。另外一项观察性研究发现，CAD患者HCY水平与IL-6水平呈正相关并与血清脂联素（ANP）水平负相关[18]，提示在CAD患者中HCY与炎症反应的相关性，进一步支持了上述观点。

目前有多项研究观察到静息性心率与肾功能下降存在关联性。一项纳入了13 241例患者的观察性研究[19]发现心率变异性可作为终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）与透析等肾脏相关住院事件的预测因素。在另一项大型临床研究中同样观察到静息心率为大量蛋白尿、肌酐数值增倍、ESRD及复合肾脏终点的预测因素[20]。在本研究中我们发现心率为CAD合并T2DM患者远期肾功能下降的独立危险因素，心率每增加10次/min，远期肾功能下降风险增加1.23倍。多项研究表明静息心率升高与内皮氧化应激、交感兴奋有关[21-23]，肾功能不全的主要发病机制包括了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活、氧化应激损伤、脂蛋白代谢异常、肾小管间质硬化等。因此，我们推测CAD合并DM患者多伴有RAAS系统激活，导致静息心率升高，进而通过上述多种病理机制加剧肾功能恶化。本研究亦存在许多不足及局限性：①本研究为单一中心研究，样本量少；②冠心病严重程度、糖尿病血糖控制情况及病程长短、BMI等可能对肾功能下降的进程造成影响，本研究未搜集相关数据；③本研究为观察性研究，无法确定控制血HCY水平及心率等危险因素是否在推迟肾功能下降中存在获益。综上所述，在CAD合并T2DM人群中，因病情复杂，同时存在合并症及危险因素较多[24-25]，出现肾功能时往往病情较重，造成经济负担较大，因此除积极控制冠心病及糖尿病进展外，尚应关注血压、血脂、心率、血尿酸及HCY水平，密切随访甚至及早干预以减少CKD的发生，改善患者预后、减少医疗费用的支出。