急性ST段抬高型心肌梗死患者血清成纤维细胞生长因子23动态变化及临床意义

李 伟 邓向海 马 强

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factors 23，FGF-23）是近年来新发现的一种激素样成纤维细胞生长因子，主要由骨细胞生成后分泌入血，参与机体钙磷水平及维生素D的调控，与动脉粥样硬化、糖脂代谢和胰岛素抵抗等病理过程相关[1-2]。既往已有较多研究证实在慢性肾脏疾病患者人群中，FGF-23水平升高与高血压、冠心病、心功能不全等心血管疾病的发生和进展相关[3-4]。同时，有最新研究结果显示在肾功能正常人群中，FGF-23水平变化也与多种心血管疾病的发生及预后密切相关[5-6]。然而，关于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血清中FGF-23的动态变化情况目前鲜有研究报道。本研究通过观察ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者急性期血清FGF-23水平的动态变化，旨在探讨检测血清FGF-23在STEMI的诊断及预后评估中的价值，为临床提供参考。

资料与方法

1.研究对象 选择2016年1月至2018年1月，在安康市中医医院心血管内科和西安交通大学第一附属医院周围血管科住院治疗的STEMI患者纳入病例组。入组标准：①年龄45～80岁；②首次发病，且发病到入院时间＜24 h；③STEMI诊断符合2010年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[7]，且均经冠状动脉造影证实。排除标准：①合并其他心脏疾病，包括各种心肌病、主动脉瘤、心脏瓣膜病及充血性心力衰竭等；②合并各类肾脏疾病，包括慢性肾功能不全、肾病综合征、肾囊肿、多囊肾等；③合并严重肝脏疾病、严重感染、自身免疫性疾病、血液系统疾病、严重脑卒中或恶性肿瘤病史；④妊娠期女性。病例组共纳入158例患者，其中男性99例，女性59例，平均年龄（57.7±8.6）岁。另外选择同期在我院体检的同年龄段健康志愿者100例作为对照组，其中男性60例，女性40例，平均年龄（57.4±9.3）岁。本研究通过我院伦理委员会审核批准，所有入组人员或家属充分了解研究内容，并签署知情同意书。

2.方法 （1）治疗方法：所有病例组患者均安排行经皮穿刺冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗，根据冠状动脉造影结果，采用Gensini[8]评估ACS组患者冠状动脉病变程度，Gensini评分越高表明冠状动脉狭窄程度越重。术后常规给予阿司匹林100 mg/d，联合氯吡格雷75mg/d双联抗血小板聚集，及阿托伐他汀20 mg/d治疗。

（2）一般临床资料：收集所有受试者临床资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常发生情况。

（3）实验室检查指标：对照组成员采集清晨空腹时外周静脉血，病例组患者分别于发病第1，3，7，14，28天时采集外周静脉血，3 000 r/min离心5 min留取上清液置于-20℃冰箱保存备用。采用美国Beckman Coulter公司生产的AU5800系列全自动生化分析仪检测血清cTnI水平；采用ELISA法测定血清FGF-23浓度，ELISA试剂盒购自美国R&D公司，严格按照说明进行操作。

（4）超声心动图检查：病例组患者于发病6个月后安排行超声心动图检查，采集左心室舒张末期容积（1eft ventficular end diastolic volume，LVEDV），LVEF和舒张早期与舒张晚期二尖瓣血流速度比值（ratio of peak early to late diastolic fiHing velocity，E/A）等参数。

（5）随访：通过门诊或电话随访至少随访6个月，记录STEMI组患者发生的主要不良心脑血管事件的情况，复合终点事件包括死亡、再发心肌梗死、再次血运重建和脑卒中。

3.统计学方法 采用SPSS19.0统计软件分析处理。计量资料结果以均数±标准差表示，两组均数比较用t检验。计数资料结果以构成百分比表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关性分析法。绘制血清FGF-23诊断STEMI的ROC曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC），确定诊断AMI的cut-off值及对应的敏感度和特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般临床特征比较 STEMI组与对照组比较，在年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等方面两组差异无统计学意义（均P＞0.05），如表1。

表1 一般临床特征比较[±s，n（%）]

表1 一般临床特征比较[±s，n（%）]

项目 病例组（n=158） 对照组（n=100）t/值 P值χ2年龄/岁 57.7±8.6 57.4±9.3 0.273 0.785男性 99（62.7） 60（60.0） 0.183 0.669 BMI/（kg/m2） 25.5±4.0 24.8±3.7 1.427 0.155吸烟 77（48.7） 40（40.0） 1.885 0.170高血压 84（53.6） 46（46.0） 1.257 0.262糖尿病 20（12.7） 7（7.0） 2.092 0.148血脂异常 108（68.4） 62（62.0） 1.100 0.294

2.STEMI组患者血清FGF-23水平的动态变化STEMI组患者在发病第1，3，7，14，28天时血清FGF-23水平分别为[（326.2±64.3）、（371.6±67.4）、（324.8±60.9）、（319.3±61.1）和（315.7±58.6）ng/L]，均明显高于对照组（274.5±54.3）ng/L，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。

3.血清FGF-23水平与Gensini评分相关性分析Pearson相关性分析结果显示，STEMI组患者发病第1天血清FGF-23水平与Gensini评分呈正相关关系（r=0.313，P＜0.05）。

4.血清FGF-23水平对STEMI的诊断价值 如图1，绘制发病第1天血清FGF-23和cTnI诊断STEMI的ROC曲线，两者AUC分别为0.836（0.772，0.898）和0.901（0.855，0.948），按照约登指数最大原则，血清FGF-23诊断STEMI的cut-off值为320.5pg/ml，对应的敏感性和特异性分别为0.712和0.890；血清cTnI诊断STEMI的cut-off值为为0.04 mg/L，灵敏度为0.886，特异度为0.945。

图1 血清FGF-23及cTnI诊断STEMI的ROC曲线

5.高FGF-23亚组和低FGF-23亚组患者的超声心动图指标比较 根据STEMI组患者发病第一天血清FGF-23水平，以320.5 ng/L为标准，将其分为高FGF-23亚组76例和低FGF-23亚组82例。2亚组LVEDV、LVEF和E/A值差异均具有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 高FGF-23亚组和低FGF-23亚组患者的超声心动图心功能指标比较（±s）

表2 高FGF-23亚组和低FGF-23亚组患者的超声心动图心功能指标比较（±s）

组别 n LVEDV/mL LVEF/% E/A值高FGF-23亚组 76 93.5±8.1 45.9±5.6 0.9±0.4低FGF-23亚组 82 84.8±7.8 55.1±5.4 1.2±0.3 t值 6.880 10.492 5.273 P值 0.000 0.000 0.000

6.高FGF-23亚组和低FGF-23亚组患者的主要不良心脑血管事件发生率比较 发病6个月随访期内，高FGF-23亚组发生死亡7例，再发心肌梗死10例、再次血运重建5例和脑卒中4例，主要不良心脑血管事件共计17例，发生率为22.4%；低FGF-23亚组发生死亡2例，再发心肌梗死4例、再次血运重建2例和脑卒中1例，主要不良心脑血管事件共计7例，发生率为8.5%，2组主要不良心脑血管事件总发生率差异具有统计学意义（χ2=5.858，P=0.016）。

讨 论

目前研究发现FGF家族包含23个成员，在细胞增殖、迁移、分化和凋亡的调控过程中发挥重要作用，其中多个成员被发现与冠状动脉粥样硬化相关[9-10]。早期已有大量研究证实在慢性肾脏疾病患者中，FGF-23可能参与动脉粥样硬化病理改变过程[3-4]。近期有研究结果显示在肾功能正常人群中高血清FGF-23水平同样是促进全身动脉粥样硬化发生发展的重要因素[5-6，11]。目前研究认为FGF-23促进冠状动脉粥样硬化发生发展的具体机制可能在于两方面：①FGF-23可介导冠状动脉钙化过程，FGF-23可通过与FGF受体结合激活下游细胞外调节蛋白激酶及胰岛素样生长因子-1磷酸化，促进磷酸盐介导的成骨细胞分化，进而导致血管内钙化灶形成；②FGF-23可介导冠状动脉血管内皮功能障碍过程，有研究发现FGF-23可通过抑制血管内皮细胞NO合酶活性，及调节活性氧的合成和清除，造成血管内皮细胞功能障碍[1-4]。

2013年Polyakova等[12]首次在小鼠体内发现心肌细胞存在FGF-23表达，且发现心肌缺血模型小鼠心肌细胞FGF-23表达对照组的数倍。Akin等[13]研究结果显示，冠状动脉病变组患者血清FGF-23水平较对照组显著升高，Xiao等[14]研究结果还显示，血清FGF-23水平与冠状动脉病变程度（轻度、中度、重度）及冠状动脉血管病变范围（单支、2支、多支）呈正相关关系，提示血清FGF-23水平可用于评价冠状动脉病变严重程度。本研究结果显示，病例组患者血清FGF-23水平较对照组显著升高，且血清FGF-23水平与Gensini评分呈正相关关系，与既往研究结果相符。同时，本研究还动态观察了STEMI患者急性期血清FGF-23的变化情况，结果显示在STEMI发病第1天血清FGF-23水平即显著升高，于发病第3日达到高峰，此后缓慢下降，至发病28 d时仍高于正常水平，提示FGF-23可能不仅参与心肌梗死急性发病过程，还参与了动脉粥样硬化慢性病理进展过程。本研究还通过绘制ROC曲线，比较分析了血清FGF-23和cTnI在诊断STEMI的价值，分析结果显示血清FGF-23诊断STEMI的AUC为0.836，提示血清FGF-23水平对STEMI具有较高诊断价值，但明显低于cTnI，且血清FGF-23诊断STEMI的cut-off值对应的敏感度和特异度分别为71.2%和89.0%，表明应用血清FGF-23诊断STEMI特异性较高，而敏感性稍差，提示在筛查STEMI时仍需结合患者临床表现，参考其他相关指标变化。

Bergmark等[15]一项纳入4 947例急性冠状动脉综合征患者的观察性研究结果显示，血清FGF-23水平与主要心血管病事件发生相关，可用于急性冠状动脉综合征患者预后评估。Poss等[16]研究得到相似结果，在心肌梗死合并心源性休克患者中，高血清FGF-23组28d死亡率显著增加。Reindl等[17]发现，高血清FGF-23组心肌梗死患者发病4个月发生心室重构的概率显著增加。本研究结果显示高FGF-23亚组患者较低FGF-23亚组，发病6个月后LVEDV明显增加，LVEF和E/A显著减低，发病6个月内主要不良心脑血管事件发生率明显增加，与既往研究结果相符，表明血清FGF-23可用于STEMI患者预后评估，血清FGF-23水平愈高，预后愈差。

综上所述，本研究发现STEMI患者急性期血清FGF-23水平显著升高，且有可能成为STEMI早期诊断及评估预后的新指标。